【康宁AQL新案例】连续流制备生物多功能材料PPE的重要单体CPMs

摘要

研究者使用连续模块化流动平台，进行环磷酸盐单体的端到端制备。该方法缓解了环磷酸单体生产相关的安全和不稳定性问题。并且将连续流动平台获得的CPM模型EEP成功进行聚合反应，得到结构明确且生物相容的PPEs。

一. 研究背景

聚磷酸酯（PPE）的生物相容性、可调降解性和广泛功能性及其在生物医学应用方面的潜力，激发了化学、药物化学和高分子科学研究者的新兴趣。由于其相应单体的生产需要消耗大量时间和资源，加上其中间体和副产品的腐蚀性和敏感性，聚磷酸酯作为生物材料的商业应用仍然受到阻碍。

一种获得PPE的简便合成方法包括环磷酸单体（CPMs）的开环聚合（ROP），这使得制备具有窄多分散性的高分子量材料成为可能。

使用ROP策略生产PPE，期间遇到的最重大挑战之一是CPMs单体的制备。该过程涉及使用危险的反应原料PCl3，反应物过程具有腐蚀性和敏感性中间体，并产生大量HCl作为副产品。这些情况导致工艺放大时的存在潜在的严重安全问题。

为了解决这些问题，来自比利时的康宁应用认证实验室（AQL)——列日大学集成技术和有机合成工程中心的Jean-Christophe M. Monbaliu教授团队，开发了一个模块化连续流动平台，专门用于生产CPMs。

该项目得到Interreg V-A Euregi Meuse-Rhine（EMR）计划（IN FLOW）的资助。欧盟基金在Interreg的项目，直接投资于经济发展、创新、区域发展、社会包容以及EMR的教育。

   二. 研究过程

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优化连续流工艺制备环磷酸氯酯

研究者在室温反应条件下，对反应参数进行筛选，包括反应液浓度、背压、停留时间和反应溶剂。

最 佳反应条件（Entry 5），PCl3浓度3 mol/L，背压5 Bar，在二氯甲烷作为溶剂时，反应底物可在1分钟内完全转化，并在减压分馏后获得76%的分离收率。尽管占地面积最小，但使用1mL内容积盘管反应器可获得每小时14.8 g的高生产率。

在线31P NMR可方便地在反应器下游进行实时反应监测，并确保危险的PCl3完全转化，在加快优化过程的同时提高研究过程的安全性。

2、放量连续制备环磷酸氯酯

环磷酸氯酯2a的放量制备是在康宁低流量反应器（AFR-LF）中进行的。反应器装置由两个串联的玻璃模块（FM）组成（内部总容积5.4 mL）。通过反应器后端的背压阀（Zaiput BPR-10 4 bar）可以非常方便的控制释放副产物HCl气体。

流出物被收集在一个封闭的容器中，在氩气的连续流动下，将HCl气体冲向碱性水收集器。可以安全的获得74%的分离收率和1.88 kg/天的日产量。

3、连续流平台制备环磷酸单体（CPMs）

上个步骤生成的2a，在PFA盘管反应器中与氧气进一步混合反应，通过台式31P NMR对流出物进行快速分析，从而定性控制反应的转化率和选择性。

对于氧化步骤来说，气液两相的混合效率比停留时间的影响更为显著，反应器背压（15 Bar）、盘管反应器内径的降低以及特定的箭头微混合器相结合，可以改善界面面积、液相中氧的溶解度，以提高传质性能。

在65 ℃下，在4 当量分子氧的存在下，21 s的停留时间内，获得了59%选择性的定量转化。

由于氯磷酸盐3a在收集后迅速降解，研究者直接将反应流出液导入反应瓶中进行酯化反应。通过更换不同的醇，可以方便的制备不同的磷酸酯。

4、EEP的间歇和连续流动聚合试验

该系统可方便安全地制备CPMs，使作为潜在阻燃剂或生物医学应用原料的PPE更容易获得。为了证明这种方法的潜力，首先选择EEP作为单体来评估其可聚合性。

使用DBU和硫脲衍生物（TU）作为有机催化剂，乙二醇（TEG）作为引发剂（Entry 1-3）。相对于间歇反应而言，连续流动方式下的聚合反应，由于更好的传热和传质性能，获得更低的分散性和更高的反应重现性。

• 在0℃下停留10 分钟（Entry 2）产生聚合物的摩尔质量为5300 g/mol，分散性低（1.06）；

• 将停留时间增加到20 分钟 (Entry 3）导致摩尔质量增加（9400 g/mol），同时保持低的多分散指数（1.11）；

• 相对于批次反应条件，在连续流动条件下获得的TEG-PEEP均聚物的分子量分布更加均匀。

总结

• 研究者开发了一种连续流动模块化平台，它可以直接从化学品方便、安全地制备CPMs。

• 受益于实时31P NMR监测，该程序能够有效缓解与CPMs制备相关的固有安全问题。

• 模型环状氯磷酸盐的制备可以达到中试规模，并使用微通道连续流反应器将日生产力达到2 kg。

• 将连续流平台获得的CPM模型EEP成功进行聚合反应，得到结构明确且生物相容的PPEs。

• 通过连续流动平台的开发，CPMs端到端高效生产。作者预测，通过更安全、更方便和可扩展的单体制备，将加速PPE在工业上的应用。