研究人员发现新的阿尔茨海默病靶点

       阿尔茨海默病（AD）是一种***常见的老年痴呆症，影响着世界上数千万老人的健康，科学家们也在孜孜不倦寻找着治这种疾病的方法。但是AD病理学的分子信号传导机制仍然没有被解释清楚，对疾病的有效治产生了阻碍。

      近日，美国Wake Forest School of Medicine的研究人员在《临床研究杂志》上发表***新研究结果，确认了一个新的阿尔茨海默病潜在治靶点，或为科学家指出一条治该疾病的新路径。

      阿尔兹海默病的主要特征是患者发生严重的记忆丧失和突触功能衰竭。虽然还不清楚阿尔茨海默病的具体机制，但是研究数据表明，维持机体记忆和突触的可塑性需要蛋白质的合成，并且与mRNA翻译有关。在近期的研究中发现蛋白质合成损伤可能导致神经退行性疾病的认知缺陷，比如在阿尔兹海默病、朊病毒病和额颞叶痴呆（FTD）疾病中均有数据证明。蛋白质的合成与真核延伸因子2（eEF2）有关。eEF2介导延伸的易位步骤，催化tRNA通过GTP水解从核糖体A位点移动到P位点。eEF2通过其***已知的激酶eEF2K发生磷酸化，破坏多肽生长，抑制一般蛋白质的合成。

      此前，本医学院的研究人员发现，在阿尔茨海默病实验中，激活eEF2K，会抑制蛋白质的合成。因此他们想确认抑制eEF2K是否可以提高蛋白质合成能力，从而减轻与阿尔茨海默病相关的认知和突触损伤。在本次研究中，他们在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中抑制eEF2K的活性。结果发现，eEF2K的基因抑制可以防止小鼠记忆丧失并显着改善它们的突触功能。

      在实验中，研究人员构建了4种基因型模式小鼠。与野生型WT相比，AD模型小鼠中eEF2磷酸化更多，而敲除eEF2K基因的AD模型小鼠中eEF2磷酸化与WT一致。通过对翻译机制标记研究发现，AD模型小鼠中蛋白质合成的mRNA显著降低，而敲除eEF2K基因的AD模型小鼠中蛋白质合成水平显著提高。

      研究发现eEF2K减少可以减轻AD模型小鼠的认知缺陷，改善小鼠的LTP（长期增益效应）损伤。通过研究淀粉样蛋白β（Aβ）病理学进一步了解其潜在机制，研究发现，eEF2K减少不影响小鼠中关键Aβ加工酶的表达，如BACE1、γ-secretase subunits（APH1A、APH1B、PSEN1、NCSTN、PSENEN），也不影响关键Aβ降解酶的表达。总之，这些结果表明eEF2K减少，改善AD模型小鼠的长期记忆形成和突触可塑性，而与Aβ病理无关。

      在结论部分，研究人员认为eEF2 / eEF2K信号传导途径涉及记忆形成和突触功能。eEF2K受到AMPK激酶调控，影响eEF2的磷酸化，调控一般蛋白质的合成。mTORC1还通过直接或其下游S6K1抑制eEF2K并抑制eEF2磷酸化来控制翻译延伸。eEF2K***已知的底物是eEF2，这种特异性使其成为治疗AD避免脱靶效应的靶点。

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