羟醛缩合反应----阿拉丁试剂

什么是羟醛缩合反应？
醛醇缩合反应是由Charles Wurtz提出的一种有机反应，他于1872年首次从乙醛中制备出β-羟基醛[1]。在醛醇缩合反应中，烯酸盐离子与羰基化合物在酸/碱催化剂的存在下反应生成β-羟基醛或β-羟基酮，随后脱水得到共轭的烯酮。是一种有效的碳-碳成键反应。醛醇缩合反应的基本步骤是:

1. 醛醇(醛+醇)反应-醛(或酮)烯酸酯与醛(或酮)的另一分子在NaOH或KOH存在下反应，形成β-羟基醛(或酮)。

2. 脱水/消除反应——从β-羟基醛(或酮)中除去水分子，形成α,β-不饱和醛或α,β-不饱和酮。

应用场景

醛醇缩合反应可用于以下合成：

· 脂肪酸的酶促合成[2]

· 埃博霉素B的高效全合成[3]

·  (E)-6-(2,2,3-三甲基-环戊-3-烯基)-己-4-烯-3-酮的制备[4]：

将2-甲基乙酰乙酸乙酯(2)(727 mg, 4.53 mmol)添加至NaH (184 mg, 4.60 mmol)存于二氧六环(25 mL)中之搅拌溶液中。然后添加莰烯醛(1)(707 mg, 3.72 mmol)并将混合物回流15 h。然后添加2N HCl (15 mL)并用Et2O (3×15 mL)萃取混合物。用2N HCl (2×15 mL)、饱和Na2CO3 (2×15 mL)和盐水(3×15 mL)洗涤合并的有机层。经无水Na2SO4干燥有机相并且在减压下蒸发溶剂，得到残余物(900 mg)，在减压下通过蒸馏纯化残余物，得到标题化合物3 (505 mg, 2.63 mmol, 58%)。

· 聚戊二醛高聚物的合成[5]

· (±)- 麻 黄 碱的立体选择性合成[6]

· 大环内酯类和离子载体抗生素(天然产物)的合成[7]

· 两种结构独特的四环喹诺酮类化合物——双螺旋胺A和B的全合成[8]

该路线分为三步，通过5-溴-4-甲氧基羰基甲氧基喹啉与乙烯基硼酸酯的Suzuki交叉偶联，然后进行α-酮羟基化和分子内醛醇缩合和内酯化的双环化，从而获得吡喹喹啉丁烯内酯环。随后通过对侧链的操作，引入胍片段，完成了双螺旋胺B的合成，而双螺旋胺A的同系物是由后期中间体脱羧作用得到的。

· 采用水溶性杯芳烃作为反相转移催化剂，对活化的甲基和亚甲基化合物进行了醛缩合和迈克尔加成反应[9]

· 采用含铯离子催化剂，在SBA-15介孔分子载体上进行乙酸甲酯与甲醛的缩合反应[10]

该催化剂在缩合反应中表现出较高的催化活性。XRD表征表明，低于5 wt%负载的硝酸铯在SBA-15支架上高度分散。FT-IR和XPS结果证实催化剂表面形成Si-O-Cs。NH3-TPD和CO2-TPD结果表明，弱Lewis酸碱对负载在表面，这些弱酸碱活性位点可能有利于醛醇缩合反应。5Cs/SBA-15催化剂表现出最 高的乙酸甲酯转化率（48.4%）和95.0%的丙烯酸甲酯选择性。失活催化剂经煅烧完全再生。催化剂再生9次，总操作时间超过60 h，乙酸甲酯的初始转化率和对丙烯酸甲酯的选择性均未发生变化。催化剂具有较高的催化活性，主要是由于载体表面的Si-O-Cs基团具有较强的弱酸碱性质。

· 环己酮与对硝基苯甲醛在水中的有机催化不对称醛醇反应[11]

· 一锅法铜催化醚化/醛醇缩合级联反应制备二苯并西平内酰胺[12]

· 通过烷基化、区域选择性碘化、醛醇缩合、Suzuki偶联和[1,3]-sigma重排等方法合成一系列二戊烯化和二癸基化查尔酮类似物[13]

· 在KOH存在的甲醇溶剂中，苊醌与苯乙酮进行迈克尔加成和醛醇缩合,可形成多米诺骨牌序列，从而进一步形成了不同的2:2加合物[14]

· 缩醛反应通常会利用酸性或碱性催化剂进行，因此，MCM-41的改性是通过两个酸性基团（3-丙基磺基、3-丙基羧基）和一个碱性基团（3-（1,2-二乙基氨基）丙基）后接枝法实现的，采用的是经硫酸和硝酸处理的MCM-41[15]。用BET、元素分析和UV-Vis光谱对所制备的功能化材料进行了表征。结果表明，最 佳反应条件为反应混合物温度100℃，反应物4-异丙基苯甲醛:丙醛的摩尔比为1:2，催化剂的用量和种类为50 wt%的MCM SO3H（与4-异丙基苯甲醛的用量相比），丙醛的加入时间为90分钟，反应的适宜溶剂为甲苯。在最 佳反应条件下，甲醛的收率为45%。将所得结果与H2SO4均相催化的效果进行了比较，其收率为15%。

参考文献

1. Nielsen AT, Houlihan WJ. The Aldol Condensation. 1-438. https://doi.org/10.1002/0471264180.or016.01

2. Brady RO. 1958. The Enzymatic Synthesis of Fatty Acids by Aldol Condensation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 44(10):993-998. https://doi.org/10.1073/pnas.44.10.993

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11. Mase N, Nakai Y, Ohara N, Yoda H, Takabe K, Tanaka F, Barbas CF. 2006. Organocatalytic Direct Asymmetric Aldol Reactions in Water. J. Am. Chem. Soc.. 128(3):734-735. https://doi.org/10.1021/ja0573312

12. Lim HS, Choi YL, Heo J. 2013. Synthesis of Dibenzoxepine Lactams via a Cu-Catalyzed One-Pot Etherification/Aldol Condensation Cascade Reaction: Application toward the Total Synthesis of Aristoyagonine. Org. Lett.. 15(18):4718-4721. https://doi.org/10.1021/ol402036t

13. Wang H, Zhang L, Liu J, Yang Z, Zhao H, Yang Y, Shen D, Lu K, Fan Z, Yao Q, et al. 2015. Synthesis and anti-cancer activity evaluation of novel prenylated and geranylated chalcone natural products and their analogs. European Journal of Medicinal Chemistry. 92439-448. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.01.007

14. Domino reaction sequences leading to the formation of 2:2 adducts between acenaphthenequinone and acetophenone. 2014(6):127. https://doi.org/10.3998/ark.5550190.p008.834

15. Vrbková E, Vyskocilová E, Cerveny L. 2015. Functionalized MCM-41 as a catalyst for the aldol condensation of 4-isopropylbenzaldehyde and propanal. Reac Kinet Mech Cat. 114(2):675-684. https://doi.org/10.1007/s11144-014-0811-2

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