生物制药通用设备应用理念革新与创新--见证改变与推动改变

生物制药走过了一个完整的行业周期，也催生了一批脚踏实地的先行者。梅特勒托利多作为通用设备解决方案提供者，见证了一个时代的理念转变，

尤其是关乎工艺开发的理念、质量控制的水平、与生产过程的把控。

我们期待这种进步，也希望将这些进步同大家分享。

回顾数年之前，最 早的通用设备需求始终围绕着法规遵从，针对分析检测设备的讨论其关键词始终围绕着“药典方法、计量规范、数据安全”等。

而后，出于对QbD和更精益的工艺开发的诉求，工艺开发等部门向梅特勒托利多提出了许多有趣的诉求。这些诉求大体可以归结为三类：“助力工艺开发的在线工艺参数监测，适应工艺生产的近线检测方法，以及支持特定场景或物料的分析方法”。

如今，关于通用设备的热点风向再次有了转移，自动化和智能化成为近两年的热点。这不仅仅是基于人工费用的考量，更是对实验平行性和数据可靠性的诉求。

行业对通用设备的要求在逐步提升，梅特勒托利多也在不断优化解决方案。

行业对精益工艺开发的追求促使梅特勒托利多围绕生物制药行业，在传统的以法规为轴心的产品解决方案之上给出了全新的特色解决方案。并基于梅特勒托利多LabX软件体系和品牌联合等方式推出了自动化方案。

梅特勒托利多生物制药实验室通用设备应用地图由此诞生。

在线工艺参数监测

提到在线工艺参数，大多数情况下我们会认为是pH、溶解氧、温度等。

但如今，许多企业也力求在工艺开发阶段能更直接，更实时，更去人工化的方式来实现对工艺开发过程的把控，以拉曼光谱、in-line或流通池紫外光谱检测方案为代表的解决方案便是其中最典型的应用。

头部的大分子企业为了掌握更高效的连续生产技术，陆续开始尝试依托拉曼光谱搭建实时在线的多参数监控发酵平台。复杂的培养体系和较长的培养周期让拉曼光谱的应用门槛远超其他设备。

拉曼光谱的部署是一个长周期挑战，良好的多变量模型支持和持续的服务与实验跟进是成功的基石，这并非是一个单纯的产品依赖型解决方案，梅特勒托利多清晰认识到了这一点，并为每个项目提供了长期的跟进服务和建模支持。

在基于动物细胞培养的大分子企业稳步前行时。一些以饲料酶、诊断试剂原料，发酵氨基酸为核心产品的企业弯道超车，几乎完整地实现了拉曼光谱的反馈补料体系，并实现了替代人工的生产过程监控，实现了技术投入与产出的完 美转换。

这是市场和产能要求等诸多因素共同促成的结果。

连续流工艺的理念已经提出了很多年，如今的兴起并不令人意外。

图为不锈钢反应器上的梅特勒托利多拉曼光谱探头

图为应用于规模化发酵监控的梅特勒托利多拉曼光谱主机组

令人意外的是紫外光谱。

作为一项基础设备，药企对紫外的需求大多集中于早期研发对超微量紫外的应用，以及QC端对来料的药典方法检定或发酵工艺中蛋白浓度的检测。

出于良好的工艺探索考量，梅特勒托利多在早期就推出了光纤探头和流通池两种方案，以支持各类连续的检测场景。

生物制药上游工艺在发酵结束后通常会进行絮凝沉淀和深层过滤，评价深层过滤膜的载量往往会监控膜压差(Δpsi)、过滤时间(s)、过滤体积(mL)、过滤后浊度(NTU)，并通过这些参数确认深层过滤膜包的生物载量，以便于指导下一步工艺放大实验和料液收获。在与企业的深度对话和合作中，我们成功开发了基于流通池的在线浊度解决方案以节约人工，并帮助企业获得更直接的连续数据而非离线取样的数据。

同样的配置也适用于简易层析的流出端蛋白浓度连续监测，我们甚至见到有做早期蛋白筛选的企业利用梅特勒托利多的八联池紫外模块实现8通道的简易层析控制。同时我们也推出了与SOTEX联用的在线紫外药物溶出应用方案。

紫外的在线方案使得很多常规的连续取样检测实验变得更简单。这套方案的流程可编程化，数据实时可视化，灵活助力研发和工艺开发进程，并适应多样化的检测场景，即插即用的设计能够让主机在卸除流通池后依然作为常规紫外完成相应的检测工作。

图为梅特勒托利多 SOTEX组合解决方案 - Excellence UV +SOTEC Extend + Flow Cell，在线紫外药物溶出应用

图为API浓度关于时间的数据呈现

为了更进一步辅助实验室连续监测，我们还设计了一套简易实验室pH/电导连续监测方案，以辅助特定场景下液流的连续pH/电导率测定，如切向流过滤的透过端电导连续检测，或是对出水口一个时间段内的水质连续监测。动态图像化的结果显示让实验结果呈现更直观，其即插即用的设计同样可以让pH/电导率仪在非连续检测状态下执行其常规功能。

图为梅特勒托利多电导率连续检测实验室简易方案

图为实时呈现参数的界面截图

近线监测方案

作为近线检测手段，曾经的生物制药车间对实验室通用设备的需求并不高。但如今我们正积极地为药企的车间提供符合性价比和场景的解决方案。

以血制品企业为例，我们意识到部分血制品工艺会使用低温乙醇法提取蛋白，最 高的乙醇浓度甚至可以达到40%以上，这令过程条件控制变得困难，部分企业的应对方法是取样升温和稀释后再行检测。

为了解决这个问题，我们提供了适用于高有机相浓度的InLab Science电极，并提供便携式仪表以利车间现场应用。电极能耐零下的温度，并能在适当有机相的溶液中表现良好，使得车间的含有机相溶液pH检测相较于从前变得更便捷友好。

《疫苗生产检验电子化记录技术指南》让部分疫苗企业对车间的称量也提出了权限管理和审计追踪要求，为了实现相关的硬件要求，我们为多家疫苗企业的车间提供了量程更丰富，功能更全面的天平，帮助其符合相应的要求，并提供可选的软件方案实现更良好的电子化记录。

梅特勒托利多工业称重也提供相应的MME物料管理专家实现生产各环节的信息化监控。

另外，同比以往我们明显发现更多的生物制药企业在QC之外使用了密度计这一设备。作为一种基础的物性分析仪器，其表现出来的便捷性和广泛适用性远超我们想象。

有企业在工艺开发部门利用密度计辅助工艺放大，通过记录每个Scale阶段每种配料添加后的密度，实现对放大后反应体系更精确的理解和把控，这意味着更加精细且系统化的工艺开发理解。

部分企业在车间使用便携式密度计，用以支持体积法灌装前的参数校验，对于部分高附加值生物制品而言，通过密度的控制能够精确灌装体积，并因此实现降本增效。

最令我们惊讶的是，即使并非采取体积法灌装，有些经验丰富的制剂工艺开发主管也认为，在制剂步骤对原液进行密度测定，既是避免配方错误的良好内控措施，也是以更完整的数据应对检查的优秀姿态。

当我们将这一理念传递至更多企业中时，我们收获了相当多的认同和基于此的讨论。

为此，我们探索了全流程密度计应用方案，以支持更多企业更良好的工艺开发和生产。（见下图）

基于场景和物料的通用设备特色应用

我们接到许多未曾面对过的问题，并尝试调用资源以给出相应的答案。比如：天平是否可以在有气流的环境中稳定称量，移液器该如何拆卸维护并高压蒸汽灭菌等。有些可以依靠答案来解决，有些则需要靠特殊的解决方案。

有企业提出希望能将病毒灭活工艺条件摸索的实验用自动化的方式实现。

病毒灭活理论上需要将pH降低后孵育一定时间，再调回至近中性终止灭活。由于不同的原液属性不同，每一种原液和工艺都应当进行相应的病毒灭活工艺开发实验。

理论上这是个简单的平行梯度实验，于是我们推出了基于电位滴定仪的自动化病毒灭活工艺开发解决方案。依托双滴定模块实现酸碱调节一机执行，利用自动进样器实现样品批处理，利用软件编程实验流程，并通过在自动进样器上放置不同的清洗液实现多步骤清洗。

事实证明该解决方案有效解决了繁琐的实验组设置，其最 大的价值不单在自动化或半自动化流程上，更是利用器械的高度一致性来规避因人带来的误差。尤其是人和人，批次与批次之间的pH调节操作的偏差。

图为自动进样器+电位滴定仪工作示意图及其配置

天平作为基础的实验室设备，其实也被提出过非常多的问题。曾有企业提出，企业内的标准品极容易吸潮，甚至因此影响了重要的工艺验收工作，问该怎么解决。

这是一个经久不衰的挑战。

由于部分标准品的价格非常昂贵，对其的单次用量通常在5-20mg之间，这意味着单次称量需要数分钟。过长的称量时间和敞口的标准品容器难以避免空气中的水分污染，比如短肽类物质。

因此梅特勒托利多推出自动天平来实施标准品称量。基于静息状态半封闭的加样头和控制在1分钟内的加样时间，使得标准品与空气中的水分接触时间尽可能缩短。且常规状态下加样头可直接储存至干燥器皿中，以有效保护高价值标准品。

该方案还支持通量装填，以实现批量样品分装，进一步解决反复称量的标准品保存问题。

结语

行业在进步，工艺在发展，作为通用设备解决方案提供者，梅特勒托利多也在积极实施解决方案的转向与升级。从法规遵从到符合场景的解决方案，再到丰富的自动化方案提供，梅特勒托利多始终致力于持续改进，在见证行业发展的过程中与客户共同成长。

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