曲晓刚等人类端粒功能调控研究获进展

近日，中科院长春应用化学研究所曲晓刚研究员领导的生物无机化学/化学生物学研究团队在端粒、端粒酶功能调控、稀土手性化合物对特殊核酸识别及阿尔兹海默症YZ剂筛选及作用机制方面取得重要新成果。Zxin代表性研究论文在线发表在《自然通讯》（NatureCommunications）上。

由于人端粒DNA与衰老和疾病发生密切相关，成为目前生物学化学和药学等领域的研究热点。碳纳米管作为一种新型的纳米材料，在基因ZL，膜分离及药物载体等方面都具有应用前景。曲晓刚研究员课题组报道了单壁碳纳米管（SWNTs）作为diyi个可选择性稳定人端粒i-motif结构的配体及端粒酶调控检测与应用的系列研究成果。由于i-motif结构不稳定和缺乏特异的结合药物，目前仍然不清楚SWNTs对端粒i-motif的稳定效应是否会影响端粒酶的活性。

在NatureCommunications文章中，他们系统地阐述了SWNTs可通过稳定i-motif结构YZ端粒酶活性并造成端粒结构紊乱。发现i-motif形成和伴随G-quadruplex的持久存在导致端粒打开，后期桥形成以及端粒结合蛋白从端粒的解离。端粒的紊乱进一步引发DNA损伤反应发生，细胞周期阻滞，凋亡，衰老以及细胞周期检验点蛋白p16和p21的上调。

这些实验结果diyi次证实SWNTs可以在细胞中YZ端粒酶活性，并干扰端粒功能。这为SWNTs的生物医学效应和i-motifDNA的生物学重要性提供了新的认识。

YZ病变蛋白Aβ聚集及解聚已成为ZL阿尔茨海默症（AD）的重要手段，受到人们的广泛关注。大多数报道的AβYZ剂是有机小分子或肽。然而，这些YZ剂或不能穿透血脑屏障（BBB），或缺乏与Aβ的识别能力，应用受到限制。能够靶向结合Aβ，进而YZAβ聚集的药物成为本领域目前研究的ZD。在Zxin研究中，曲晓刚研究员领导的研究团队利用构建的细胞筛选YZ剂体系结合生物化学、生物物理学以及体外、体内等研究手段，发现具有锌指结构的两个三螺旋金属超分子化合物，[Ni2L3]4+和[Fe2L3]4+，能够有效地YZAβ聚集，并已获得ZL授权。

进一步研究表明，这两个金属超分子化合物能够特定地结合在α/β-不一致伸缩区域，YZAβ的细胞毒性。体内研究表明，这些化合物可改善转基因小鼠模型的空间记忆障碍，并降低脑内不溶性Aβ的水平。同时，该化合物还能解聚已经形成的Aβ聚集体，表明金属超分子化合物不仅可以预防早期AD的发生，还具有缓解AD的作用。这将为设计和筛选金属超分子化合物作为AβYZ剂提供新的途径。

此外，他们还在构建可控AβYZ剂释放体系，新型金属YZ剂设计合成、降低毒副作用并提高药效和聚集诊断等方面近期取得可喜进展，为发展ADGX金属化合物YZ剂的设计合成、筛选及有效释放提供了新思路。

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