一次性搅拌生物反应器，工艺开发与控制（质量属性和关键工艺控制）的有效工具

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【导读】在过去十年中，一次性生物反应器已被广泛接受作为替代传统的不锈钢或玻璃生物反应器，应用于药物生产和工艺开发。在生物制药行业，玻璃生物反应器主要应用于工艺开发和优化，也会作为工...

在过去十年中，一次性生物反应器已被广泛接受作为替代传统的不锈钢或玻璃生物反应器，应用于药物生产和工艺开发。在生物制药行业，玻璃生物反应器主要应用于工艺开发和优化，也会作为工艺参数确证的比例缩小模型。所以无论是重复性还是一次性反应器，重现生产规模反应器的设计特征对实现上游目的具有极其重要的意义。2-L，5-L和10-L工作体积的搅拌式生物反应器已在整个行业中获得了广泛的认可与接受。其中，2-L体积反应器是工艺开发的主要设备，作为代表性的比例缩小模型，这类反应器易于操作，且具有足够大的取样体积。提高药物开发效率工艺开发期间的时间表和工作量可能会发生显著的改变。在整个工艺开发周期内一直保持足够可用的实验反应器数量也是一个不小的挑战。对玻璃容器进行清洁、安装以及高压灭菌等操作都需要占据实验人员额外的时间和精力，使他们陷于日常的维护，而无法执行其它更有价值的工作。对工艺开发实验室而言，增加一次性反应器可以与玻璃容器互换使用，在实验高峰或维护期提供了显著的灵活性，使得生物反应器控制器的停机时间降低至了Z少。
表1对比了玻璃和一次性反应器，预计一次性生物反应器的控制器运行时间比玻璃反应器提升25%。如果不使用一次性反应器，则需要增加玻璃反应器的数量以达到同样的主机使用率；不过这样做需要付出更多的改变和成本。此外，当使用微载体时，一次性生物反应器能够避免麻烦且有害的硅化操作。一次性台式生物反应器从根本上减轻了实验室工作人员的日常维护工作，就如20年前在哺乳动物细胞培养中引进一次性摇瓶一样。

模拟成熟玻璃反应器的设计玻璃生物反应器已被使用了数十年，且已被证明是不锈钢和Zxin的大规模一次性搅拌反应器可靠的比例放大和缩小模型。UniVessel®一次性培养容器模拟了传统玻璃台式生物反应器的设计，以确保新获取的数据与以前使用玻璃系统时所获得的数据具有可比性。每台设备交付前均经过辐照灭菌，所以开箱即可使用。它配备了非侵入式的一次性pH和溶解氧（DO）电极，因此无需细胞培养前在层流超净台中将传统电极装入反应器中（照片1）。Z初，一次性系统面临可靠性和耐用性的挑战——尤其是pH检测光化学贴片元件。但如今一次性贴片在化学与控制方面的显著改善，已能够确保反应器的可靠性和耐用性（1）。

轻松升级现有控制器 UniVessel一次性容器可以轻松集成至全新或是现有的生物反应器控制装置中，减少了从台式系统转换成一次性系统的投资成本。另外，还可以通过UniVessel®连接盒集成一次性电极信号控制pH值。它免除了传统电极的安装，不再需要繁琐又具风险的操作。此外，在更大规模的Biostat®STR一次性生物反应器中也采用了同样的光学电极和pH与DO测量方法。图1和2通过模拟pH和DO的阶跃变化对比了经典的和一次性的传感器——显示了探针之间良好的相关性。常规探针在两个系统中均可使用。

优异的兼容性重组CHO细胞（通常在无血清或无蛋白条件下）的悬浮培养物被广泛地应用于现代大规模的单克隆抗体（MAbs）和其它ZL性蛋白质的生产中。由于大多数新产品商业生产开发或疑难解决均建立在过去大量中试玻璃反应器的经验基础上，因此限制了不同那个细胞培养系统比较参数的获得。
图3显示了在常规叶尖速度条件下，传统玻璃生物反应器和UniVessel®一次性生物反应器中Z重要的工程参数kLa和混合时间的优异可比性（3）。在现代化的单克隆抗体生产中，大多数公司使用平台技术和适应性强的ZG仓鼠卵巢（CHO）细胞系回避放大可比性问题。但是，当处理复杂糖基化修饰的重组蛋白和疫苗时，反应器的参数可比性及可放大性就显得极其重要。特别是当采用微载体培养生产疫苗时，必须要仔细考虑所使用的细胞培养系统的可放大性与可比性（4）。

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结论我们已经展示了与已获验证的2-L，5-L以及10-L搅拌式玻璃容器相比，一次性使用的2-L搅拌式容器（UniVessel®SU2L）在kLa和混合时间方面具有优异的可比性。团队还评估了病毒疫苗生产中贴壁细胞微载体培养工艺条件下的生物特性可比性。结果显示，一次性2-L容器，传统的10-L搅拌式玻璃容器放大/缩小模型，大规模的一次性容器（BIOSTATSTR®50L和200L）以及不锈钢搅拌式生物反应器之间均具有可比的细胞生长和代谢特性。基于这些数据，GSK建立了一个新的工艺开发平台，平台由12个并行的2-L一次性生物反应器组成，可支持多变量实验设计，以实现对疫苗生产工艺的GX、快速的优化。

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