JCI insight:BAG3伴侣复合物——维持蛋白毒性应激期间的心肌细胞功能
- 上传人: 北京心动康达信息技术有限公司 |大小:1.05MB|浏览:601次|时间:2022-09-06
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分子伴侣能够调节人类蛋白质组的质量控制,其中涉及许多疾病,包括心力衰竭。BAG3基因(编码共伴侣蛋白)的突变与遗传性和散发性扩张型心肌病引起的心力衰竭有关。家族性BAG3突变是常染色体显性的,经常导致编码序列的截短,引发杂合子功能丧失机制。然而BAG3基因杂合子敲除鼠并没有表现出可检测的疾病表型。为了在人类系统中建立BAG3心肌病模型,美国研究人员Luke M. Judge等利用人类诱导多能干细胞(iPSCs)产生了一系列BAG3功能缺失突变的心肌细胞(iPS-CMs)。BAG3突变杂合子降低了iPS-CMs的蛋白质表达,破坏了肌原纤维结构,损害了收缩功能。当暴露于已知会引起心脏毒性的蛋白酶体抑制剂时,BAG3缺陷的iPS-CMs对进一步的肌原纤维断裂和收缩功能障碍特别敏感。对内源性BAG3蛋白进行亲和标记和质谱蛋白质组学,进一步确定了人类心脏中BAG3协调的心脏保护伴侣复合物。最后基于这些结果建立了一个模型,用于评估人心肌细胞中的蛋白质质量控制途径及其作为心脏药物毒性的治疗靶点和易感因素的潜力。
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