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人工智能在药物研发与监管领域的应用及展望

发布:派特普斯(北京)科技有限公司
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编者按


人工智能在制药领域的应用,可以提高药物研发的成功率,GX优化药物生产工艺。在群体药物动力学的研究中,从海量的临床大数据中抽提出更多对患者有用的信息;在药物技术审评中,可以大幅提高审评环节的效率。在制药领域中有效地利用神经网络技术,必将为开创药物创新与研发、生产、临床的新时代。本文结合既往在人工神经网络与药学相结合的领域的研究经验,选取数个ZD研究方向加以分析,供业界人士研讨分享。


另外,本文作者张星一在京都大学留学期间,师从国际药学联盟副主席、京都大学研究生院药学研究科药物药代动力学控制领域桥田充、高仓喜信教授,并翻译了他的导师们所著的《图解药物传递系统》一书。该书中文版的问世,或将有助于提升国内制剂水平,促进一致性评价,与本文AI中的优化设计不失为同一主题。


《图解药物传递系统》中文版。

主编 桥田充  执行主编  高仓喜信 

主译  张星一 吴绮峰


撰文 | 张星一  吕虹(首都医科大学附属天坛医院检验科副主任)



近年来比较有名的阿尔法狗(Alfa-Go)事件是比较典型的利用高水平的世界围棋大师来对人工智能的围棋神经运算程序进行优化的例子。公众和媒体一般将注意力集中在人与机器孰胜孰负上面,其实这场人机大战的真正目的在于训练神经网络,通过向的导师学习,使之达到比较高的运算水平。


在Alfa-Go之后,谷歌旗下的Deepmind公司又趁势推出了无导师学习的神经网络产品,即将围棋的规则告诉机器,由计算机自身逐步推演,进而获得超高水平的围棋能力,也同样战胜了围棋世界guan军。有/无导师这两种方式均是人工智能神经网络的典型学习方式。


神经网络技术简介


现代计算机具有很强的计算和信息处理能力,但是它只能按照人们事先编好的程序机械地执行,缺乏自我学习、变通、处理新问题的能力。早在20世纪初,人们已经知道人脑的工作方式与计算机不同。


人脑是由极大量的神经元经过复杂的互相连接而形成的一种高度复杂的、非线性的、并行处理的信息处理系统。单个神经元的反应速度是在毫秒级,比计算机的基本单元———逻辑门(反应时间在10-9s量级)低5~-6个数量级。由于人脑的神经元数量巨大(约为1010个),每个神经元可与几千个其他神经元连接(总连接数约为6*1013),对有些问题的处理速度反而比计算机快得多。它的能耗约为每一运算10-16J/s(计算机为每一运算10-6J/s),可见其性能要比现代计算机高得多。


因此,从模仿人脑智能的角度出发,来探寻新的信息表示、存储和处理方式,设计全新的计算机处理结构模型,构造一种更接近人类智能的信息处理系统,来解决实际工程和科学研究领域中,传统计算机难以解决的问题,必将大大促进科学进步,并会在人类生活的各个领域引起巨大变化,这就促使人们研究人工神经网络(Artificial Neural Networks,ANN)系统。简而言之,就是模仿人脑工作方式而设计的一种机器[1]。


AI发展有两大类,**类模拟人类经验的方法和系统,并从一系列规则中(例如从专家网络系统)得出结论,第二类包括模拟大脑工作方式的系统,例如人工神经网络(ANN)。


从20世纪80年代初神经网络的研究再次复苏并形成热点以来,发展非常迅速,从理论上对它的计算能力、对任意连续映射的逼近能力、学习理论以及动态网络的稳定性分析上都取得了丰硕的成果。


特别是在应用上已迅速扩展到许多重要领域,如模式识别与图像处理、化工过程控制、机械手运动控制、金融预测与管理、通信及气象。人工智能(Artificial Intelligence)方法在优化的药物设计,候选分子的筛选和鉴定以及定量结构 - 活性关系(QSAR)研究中发挥着越来越重要的作用[1]。


   表1  传统计算与人工神经网络方法的差异[2] 



ANN种类很多,反向传播模型(Back Propagation, BP)是Z常见的一种,如下图表示。


图1:神经网络结构


**层(X1至Xn)作为输入层,仅用于输入独立变量,如组成、工艺因素、药物的理化参数等,没有计算功能;Z后一层(Y1至Yn)是输出层,用来输出对应变量的运算结果,如体外药物释放情况、药物经皮渗透系数等。隐层处在输入层和输出层之间,在两者之间提供相关联系。问题的复杂性决定了隐层的数量。构成神经网络框架的点,称作人工节点,这些人工节点根据权重输入进行信息处理并输出处理结果[3]。


确定输入和输出层的节点数、隐层数量和隐层节点数之后,就可以建立建立ANN 模型。ANN 模型通过训练过程获得,训练过程包括数据拟合到神经网络模型中。用ANN 模型训练或学习是在当训练数据组(已知输入/ 输出数据组) 或数据出现在ANN 模型时处理节点间连接的权重系数的调节过程[3]。


ANN 模型建立以后,其训练和学习是关键。一方面可以通过训练不断优化神经网络的结构(如层数、神经元的个数),另一方面,通过大量有效的数据的训练,也可以使得神经网络的人工智能能力越来越强大,逐渐接近真实世界的变化规律。人工智能的学习又分为有导师学习和无导师学习。


人工神经网络在药物研发领域的应用


药物高通量筛选    据统计,药物研发一般需耗时10年,筛选约10万个候选化合物,费用高达10亿美金。自进入21世纪以来,药物研发的成本和时间还在不断攀升,由于研发成本高企,已经导致了多起巨头企业之间的合并与业务重组。创新药物研发的大部分的时间和经费都花在了从10万个化合物中筛选出1000个到100个,及至10个以及到Z后得到确定的1个药物成果的过程中。AI技术可以通过对现有化合物数据库信息的整合和数据提取、机器学习,提取大量化合物与毒性、有效性的关键信息,既避免了盲人摸象般的错误路径,有可以大幅提高筛选的成功率。目前已经有加拿大的初创公司开展这方面的探索研究与业务。


如果能在药物高通量筛选中采用以神经网络自主学习为基础的人工智能技术,将小分子化合物药物的研发成功率提高10倍,则可以大幅降低小分子化学药的研发成本,使之成功率达到或接近当前流行的生物药新药的研发成功率,必然会带来小分子化学药研发领域的一场革新,使得研发界重新审视小分子化学药的研发,将研发投资的关注点从当前的热点ZL领域,如艾滋病、肿瘤、糖尿病等,转向更多的ZL领域,从而大幅降低以前由于病例过少,无利可图的被称为孤儿药的领域的研发成本,提供更多的可选药物上市,缓解儿童用药、老年用药等领域无新药可用的窘境,增加社会福祉,降低药品成本和医保支出。


据报道,Aoyama等利用BP网络对29个芳基丙烯酰哌嗪类化合物的抗高血压活性进行了研究,结果表明优于自适应Z小二乘法[4]。Innoplexus公司使用AI从成千上万个数据源的数十亿不同数据点中获取分析,帮助研究人员通过从生物医学数据源(包括出版物、临床试验、大会论文)中查看信息来改进决策制定。


药物工艺优化(原料药和制剂)   人工神经网络Z适合处理复杂的多元非线性关系。药品开发过程是一个多变量优化问题,涉及到配方和工艺变量的优化。这些复杂的关系很难用传统的数理方法建模优化。配方设计的定量方法中的一个难点是理解因果因素与个体药物响应之间的关系。此外,对于一种性质所期望的制剂并不总是合乎其他特征的需要。而人工神经网络可以识别和学习输入和输出数据对之间的相关模式,一旦训练完毕,它们可以用来预测新的数据集的输出。ANNZ有用的特性之一就是其预测能力,这些特性非常适合于解决药品开发中制剂优化领域的问题[2]。


ANN模型在口服控释制剂的前分析阶段已得到应用。据报道Ebube等建立了可以预测药物物化性质的人工神经网络模型,如水解性、玻璃转化温度和亲水性高分子材料的流变性以及用来制备控释制剂骨架片的亲水性高分子材料混合物的混合。结果表明,人工神经网络模型可以准确预测吸水性、玻璃转化温度和不同亲水性高分子材料的黏滞度,预测误差低至0~8%。


ANN模型可以用来预测和优化不同类型的控释制剂。吴建军等以甲氧苄胺、卡马西平、磺胺甲恶唑为模型,根据神经网络预测不同药物在不同溶出介质条件下的释放结果,试验结果显示人工神经网络所构建的释药模型拟合值、预测值和实测值符合度较好,表明人工神经网络用于预测不同药物的HPMC骨架片在不同溶出介质中的释放是可行的,进而可以对药物有效设计和优化[3]。


梁文权等人还利用ANN对盐酸帕罗西汀缓释微丸的释放行为进行预测。共设计了20个,其中16个Z为训练,其余4个作为测试,制备出盐酸帕罗西汀膜控释微丸,进行释放度检查。比较实测数据和人工神经网络预测结果,发现用人工神经网络对盐酸帕罗西汀缓释微丸的释药行为进行预测,结果拟合度较高,预测精度达0.9899[5]。


吴文芳等人将专家系统和ANN结合使用,成功开发了格列吡嗪推拉式渗透泵控释片,其体外释放与市售制剂相似,与瑞易宁在Beagle 犬体内生物等效,开发产品制定的释放度质量标准高于进口注册标准[6]。


ANN在预测透皮制剂透过人体皮肤的渗透性方面也得到应用。 徐从娟等以定量构效关系分析为基础,以药物分子的分子量、正辛醇/水分配系数、氢键共体数等作为输入,以药物经皮渗透系数为输出,构建神经网络并对模型进行训练,预测了10种药物的经皮渗透系数,结果表明,ANN模型具有较高的预测精度 [7]。


药物分析    药物分析是药物研发和质量控制的关键部分,ANN也可用于药物分析研究。如GX毛细管电泳(HPCE)具有高柱效、低试剂消耗、污染小、分离方式多样等优点,广泛应用于药物分析,其中作为定性参数的迁移时间与实验条件的关系一直是关注焦点。白景清等运用ANN建立毛细管电泳迁移时间的预测方法,通过毛细管区带电泳(CZE)的实验电压和缓冲溶液的例子强度,对多种药物的迁移时间进行预测,结果显示ANN对药物的CZE迁移时间可准确预测,为药物定性分析提供依据[8]。


药物一致性和临床试验   在仿制药一致性评价中,生物等效性试验(Bioequivalence, BE)试验的一致性判别是一大难点。按照传统统计学的要求,有时需要使用大量的受试者才能符合统计学的要求。采用ANN对药物的量效关系进行深度学习以后,就可以建立起某种药物的剂量-LX的人工智能模型,利用神经网络自动预测药物的治LX果,从而及大地缓解一致性评价资源短缺的矛盾,并提高一致性研究的成功率。


在经典的大规模临床试验中,经常纳入数百例乃至上千例受试者,其统计结果还常常不可靠。由于传统的统计学方法的内在拟合算法多采用多元多次方程,其数据拟合能力有限,远不及神经网络算法。如能在临床统计中应用神经网络的人工智能算法,则可以更有效地采集和分析耗费昂贵经费得到的受试者的生物信息,给出更GX、更准确的统计结论,也使得对各个受试者亚群(如健康者、病患者、高龄者、低龄组、人种差异等)给出更详尽的分析报告,大幅提高临床试验的数据价值。


ANN代表了一种新的独立于传统数理模型的方法,可用于分析药代动力学(Pharmaco-kinetics, PK)和药效学(Pharmaco-dynamics, PD)数据。Yamanura等在15个生理测定值的基础上利用人工神经网络预测氨基糖苷类药物的血浆药物浓度,用30个患者的15组生理测定值构建神经网络,利用神经网络和多元线性回归分析得到预测值。结果表明,ANN从患者的生理数据预测抗生素的血浆药物浓度优于标准统计方法[9]。


临床上由于免疫YZ剂他克莫司的药代动力学存在较大的个体内和个体间差异,单凭给药剂量预测血药浓度难度很大。Chen等利用神经网络结合遗传算法选择,对肝移植患者的他克莫司血药浓度进行预测,结果表明预测结果与观测值无显著差异,利用ANN能够根据患者的临床参数极ng确预测患者的血药浓度[9]。


ANN还可用于预测定量结构和药动学参数之间的关系。Gobburu等选用了10个已知关键药动学参数的β肾上腺素受体,用辛醇/水分配系数、pKa和血浆蛋白结合率作为输入构建神经网络,并对药物总量的稳态分布容积、游离药物的稳态分布容积、肾脏清除率、非肾脏清除率等进行预测,结果显示神经网络对这些参数的预测值和实验值相符合,且优于多元线性回归法[9]。


人工智能在审评与监管中的应用展望



创新药的技术审评是一项高智力的活动,需要审评者均有丰富的研发经验、法规认识以及风险评估与控制能力。目前,世界Z知名的药品审评机构—美国FDA拥有近五千人的高学历审评员队伍,我国的药品审评员的人数近年来在国家大力的政策支持下,也从一百余人剧增到近八百人。人员的增加,不但带来人力成本的支出,还会带来巨大的管理成本。药品审评作为典型的知识密集型行业,如能GX地运用AI技术,则可以有效地学习和传承审评经验,提高审评质量,缩减人员规模,降低公共支出。现阶段可预测的审评领域的AI应用有以下几个场景:


1.药品的技术审评涉及到大量技术资料的研读,提取关键信息,以及做出技术和法规的判断。该项工作基本为案头工作,十分枯燥,从业人员常称其为“力气活”。如能应用人工智能技术,在申报资料的信息提取阶段,利用计算机自动研读e-CTD申报资料中的关键信息,并自动生成审评报告基础版,则能节约大量宝贵的审评专家的精力,大幅提高审评效率,使得审评专家集中精力专注于进行技术研判,作出合理合规的审评结论。


2.在技术审评阶段,会涉及到大量的结构确证图谱以及药物分析的方法学、稳定性研究的杂质色谱图及数据的研读,如能将人工智能(AI)神经网络所擅长的图像识别等技术应用在色谱图的审评中,则可以有效的筛分优劣研究结果,并将审评者从浩如烟海的数据图谱中解放出来,也能提高结构确证和分析图谱的研读的准确性,并使审评员集中精力用于在品种的风险评价工作上,而不是埋头在小山一样的资料中收集基础信息,大幅提高审评效率和准确度。


3.在审评的相关领域,如立卷审查和制证阶段,也可以引入人工智能,按法规要求自动完成立卷审查以及批件初稿的制作,按法规要求自动进行药品质量标准和说明书、标签的初级校核,让审评专家集中精力进行关键技术信息的把控,可以大幅提高审评效率。解决目前技术审评环节的人力紧张、时限延长等社会反映比较集中的焦点问题。也可以使得审评机构集中精力用于审评员的专业水平提升,从繁重的日常业务中解脱出来,打造一个高素质的审评专家队伍。


4.人工智能(AI)神经网络还可以用于审评专家库的自动筛选、更新和选择,使得审评专家库能及时跟上技术进步的脚步,自动从海量文献的发表者中筛选出该领域的技术专家和领军人物,及时充实到技术审评专家库中。在专家审评咨询会的遴选阶段,也可以结合人工智能大数据的功能,自动筛选相关领域的核心专家,邀请其参加相应的品种的专家会议,并根据专家个人信息,自动执行专家回避制度,避免与该品种利益相关的专家的参会。同时由于专家会上专家的发言多从自身专业领域出发,不一定都与该品种的审评相关,人工智能系统可以根据品种特点,自动筛选出与品种审评相关性高的专家评语,录入会后的总结系统,形成会议纪要,可以大幅提高专家咨询会议的效果。


结语



人工智能神经网络技术当前正方兴未艾,得到了广泛的关注,被誉为工业4.0的下一个风口。经过二十余年的技术和产品迭代,已经从一门探索性的前沿技术,演变成了当前资本追逐的热点,各行各业都对人工智能给予了极大的期望。


目前药学领域对人工智能和神经网络技术的研究与应用,尚处于萌芽状态。本文选取了人工智能可以发挥功效的几个主要方面,对神经网络在药学研究中的应用做了初步的展望,希望能引起药学界的专家和同仁们的重视,积极地响应国家对人工智能的号召,把神经网络技术和制药技术更多地结合起来,提高药物研发的产出率,增加优质GX的药品的高质量供给,并GX地进行药品的技术审评与核查,使得医药产品的全产业链和全生命周期都得到质的飞跃。


编者注:原文刊登在《ZG新药杂志》,经作者推荐在研发客公众号全文转载以供业界参考。本文略做编辑,感谢作者和药品审评ZX的支持。



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张星一

药学博士,药物传递系统和群体药物动力学方向,日本京都大学访问学者。自2001年起从事审评工作,现任国家食品药品监督管理总局药品审评ZX高级审评员、副主任药师、主审。作者联系方式:zhangxy@cde.org.cn


研发客 特约作者




参考文献

 [1]人工神经网络与模拟进化计算. 第2版,阎平凡,张长水编著,清华大学出版社。

[2]Basic concepts of artificial neural network (ANN) mode领and its application in pharmaceutical research.S. Agatonovic- Kustrin, R. Beresford. J. Pharm. Biomed. Anal. 22 (2000) 717–727.

[3]人工神经网络在药物控释系统研究中的应用.吴美珍,林一飞,范辉.ZG现代应用药学杂志,2004 ,21 (4 期):281-282. 

[4]人工神经网络在药学中的应用.相秉仁,高守国,李睿,刘国林等.上海医药,2001,22(5):210-212.

 [5]人工神经网络预测盐酸帕罗西汀缓释微丸的药物释放. 朱正怡、胡功允、梁文权. ZG现代应用药物杂志, 2008,25(6):520-524.

[6]利用专家系统和人工神经网络开发格列吡嗪推拉式渗透泵控释片. 张志宏, 王 悦, 吴文芳, 赵 曦, 孙晓翠, 王焕青.药学学报,2012, 47 (12): 1687−1695.

[7]BP神经网络预测药物经皮渗透系数.徐从娟,陈维良,秦红勇.

[8]人工神经网络预测7种药物的毛细管电泳迁移时间.白景清,孙国祥,董鸿晔,孙毓庆.沈阳药科大学学报,2003,20(1):23-26.科技信息,2010,25:457-458.

[9]药物动力学数据的神经网络处理方法.何勤,吴芳,蒋学华,张志荣,聂飞.

华西药学杂志,2002,17(2):123-125.

2018-08-22
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