应用故事 | 流变在医药上的应用：眼药水Vs滴眼凝胶

厉害的演员能够瞬间入戏，眼泪“欻”一下就飙出来了，那总也还有那么一部分不够敬业的演员需要依靠眼药水来假哭。为什么要用眼药水呢？它黏度低啊，“欻”一下就留下来了嘛。水在30℃下的黏度约为0.8mPa·s，普通的眼药水也不过5mPa·s左右，黏度是相当低的。正是因为眼药水黏度低，当药物溶液被滴入眼睛时，由于泪液引流和眨眼动作，就会导致药物浓度的急剧减少，大大减小了其生物利用度。

图1 黏度极低的眼药水

给熊孩子滴眼药水怕是一件永远令人头大的事情，图二左的小朋友一边滴眼药水还能一边微笑？绝不可能！那一定是摆拍！右边的小朋友才是常态，就是哭，滴进去就哭，嚎啕大哭！因此对于小朋友而言，眼药水几乎完全没有药效可言。那怎么办？打一顿？我们可不崇尚武力解决问题，既然解决不了小朋友，那我们不妨从眼药水上下手。生物利用度低，就是因为黏度小流得快，流没了嘛，那我们就去设计一款一滴进去就能原位停住不流动的眼药水不就好了嘛，那么滴眼凝胶它来了，它可以在眼球表面形成一张膜提高药物停留时间。

图2 滴眼药水的小朋友

那么对于这种滴眼凝胶，我们需要他有什么样的特点呢？

存储阶段，保持液态稳定，不发生凝胶。

滴入初始阶段，希望其具有较低的黏度，能够充分流动浸润铺满整个眼球，如果黏度太高，无法流动均匀铺满眼球。同时黏度也不能太小，如果黏度太小，凝胶还没来得及成膜，就又已经在泪液引流的作用下流掉了，那和普通滴眼液就也没有什么区别了。

在充分铺满眼球后，我们希望其黏度迅速提升，交联成膜，能够稳定停留在眼球表面进行缓慢的释药。

图3 滴眼凝胶成膜示意图

最简单，最低成本的存储方式，就是在室温（~20℃）环境中静置，而使用的过程，滴落在眼球秒面，是一个快速从室温升温到人体表温度的过程。因此，首先我们可以做一个温度扫描来模拟滴眼凝胶成膜的过程。

图4是某滴眼凝胶的温度扫描结果，在室温阶段，G’’＞G’，展现为类液体状态，具有流动性，能够顺利从瓶口滴出，并在眼睛中充分流平。随着温度的升高，凝胶开始发生交联，在28℃时达到凝胶点，形成没有流动性的三维网络结构，随着温度的进一步升高，达到32℃，人体体表温度，彻底交联，模量走平达到最大值。

图4 滴眼凝胶温度扫描

对于该种滴眼凝胶，其成膜时间是至关重要的，成膜太慢，长时间处于流动状态，同普通滴眼液一样，会在眨眼以及泪液引流的作用下流失，造成利用度低下。成膜时间太快，则无法铺匀整个眼球，药物无法均匀释放到眼球各处。因此，在我们生产滴眼凝胶之前，就需要对其成膜时间有充分的预测。那这个时间，我们就可以用凝胶时间来表征。

凝胶的交联实际是一种化学反应，化学反应的快慢和浓度是有直接联系的，人的眼球中含有大量的眼泪，滴眼凝胶滴入后会被眼泪稀释，因此直接测试滴眼凝胶的凝胶时间并不能得到真实的成膜时间，如图5△曲线，在体表温度32℃下，10s内就完成了凝胶交联，显然真实的成膜时间并不会这么快，当我们混入一定比例的仿真眼泪进入滴眼凝胶，再对其再32℃下进行振荡测试，如图5?凝胶时间被大大延长了，成膜时间（凝胶时间）约1min，完全交联弹性模量G’走平约2min。如果成膜时间不合适，我们就可以通过不断调整配方增加或减少反应物浓度来控制产品的成膜时间了。

图5 滴眼凝胶频率扫描

从本文的测试可以看出，流变的测试并不仅仅是拘泥于，测一个样品的黏度是多少，模量是多少，流变的测试是可以完全贴合并模拟实际生产、使用等应用场景的。测试或许并没有太大的难度，难的在于思考如何设计这样的测试实验，如何用得到的数据来分析指导我们的生产和应用。因此最重要的点可能并不是我们流变本身，而是首先充分了解自己产品本身在生产和使用过程的各种变化行为，然后才能通过包括流变等的各种测试手段来辅助研究其各种行为。

作者

杨阳

耐驰仪器公司应用实验室