多肽合成中的主要问题

多肽合成是一个固相合成顺序一般从N端（氨基端）向 C端（羧基端）合成。下面就让小编为你介绍一下多肽合成中遇到的主要问题。

多肽合成中的主要问题：

一、困难序列多肽合成

在固相多肽合成中，合成效率很低或者多肽合成失败的问题也经常遇到，多肽序列为引起这些问题的主要原因。由于在树脂上某些多肽序列形成β-折叠，使得树脂的溶胀性能改变了，而且还有可能在树脂里面埋藏反应的活性位点，如此会很难进行反应。采用微波方法，使用高离液盐，LiCl，NaClO4等或者使用混合溶剂，DMSO/DMF，6N胍啶/DMF溶液，提高反应温度为报道的目前为止使用的主要方法。使用溶胀性能更好的PEG-PS树脂，同时使得树脂担载量（0.05-0.2mmol/g）减少。

二、消旋及其反应机理

在多肽合成过程中，在活化的过程，部分氨基酸会产生不同程度的消旋，Cys，His，Phe尤其是非常容易消旋的氨基酸。当然合成中的有机碱、温度以及溶剂也会对消旋化产生影响。能够通过GX缩合试剂的使用，来使反应时间减少，从而能够使得这些氨基酸消旋的比例减少，通常如果选择适当的条件，就能够将消旋化控制在5%以内。

三、二酮哌嗪（DKP）反应

在FMOC-Wang树脂合成过程中会出现DKP副反应，主要在diyi个氨基酸为Pro的时候出现，当第二个氨基酸脱FMOC的时候，游离出α-氨基以后，应当立刻分子内胺解Wang树脂的苄酯键，会有六元环二酮哌嗪衍生物生成并且从Wang树脂上释放出来，从而终止反应。

通常在末端diyi个氨基酸为Pro的时候，采用2-Cl-Trt树脂合成比较合适。因为副反应会通过树脂巨大的空间阻力能够被完全消除。在BOC策略合成过程中，能够全避免这个副反应，由于BOC在使用TFA脱除后，使得氨基存在的形式为TFA盐，从而使得亲核性失去了，不能够对苄酯键进行进攻。