合生万物 未来可期丨合成生物学研究先锋侧记（四） 乔雪研究员：用“天然产物乐高”重新理解中药化学成分合成

前言

乔雪研究员的科研路径与“北大医学”密不可分——自 2003 年入学， 2012 年留校任教，2018 年从海外访学归来后组建课题组，二十多年来，从未走远。她自嘲是一位“很土”的科研人员：在北大医学成长和发展，以传统中药为研究对象，研究方向也始终围绕一个核心——中药里的天然产物。

但“土”不等于守旧。长期研究中药复杂体系，让她意识到传统研究方法的局限。当药理实验需要克级的候选分子，而药材中含量极低时，传统的提取分离方法将面临巨大挑战。这一瓶颈，促使她转向合成生物学——不依赖药材，而是用微生物“种”出中药的有效成分。

这条路并不容易，却让她找到了一种新的语言，去讲述中药的故事。

从“分析中药”到“合成中药”：

科研瓶颈驱动的转型路

乔雪的科研起点是中药化学成分分析。由于中药成分高度复杂，课题组长期依赖液相色谱（LC）及液相色谱-质谱联用技术（LC/MS）进行解析。但分析只能“看见”，无法“拿到”。当药理或临床研究需要足够量的化合物时，问题就来了。光靠液质联用拿不到目标化合物，即使拥有大型制备液相，也受限于药材中目标成分的天然含量，会耗费大量中药资源和人力物力。

正是这种“看得见却拿不到”的困境，促使她在 2015 年转向生物合成研究。课题组由此从“分析中药”转向“合成中药”，研究重心逐步聚焦于植物天然产物的生物合成机制，并正式进入合成生物学领域。

“天然产物乐高”：酶的杂泛性带来的新可能

在探索植物如何合成活性分子的过程中，乔雪研究员提出了一个形象的比喻——“天然产物乐高”。

这一想法源于对酶功能的重新认识。高中课本强调“酶具有专一性，一把钥匙开一把锁”，但实际研究发现，许多酶具有“杂泛性（promiscuity）”——能灵活催化不同底物组合。例如，一个酶既能将 A 与 B 连接，也能将 A 与 C 连接，甚至在 AB 基础上继续连接 D。“大自然给蛋白质赋予了很强的创造力。”乔雪说。

自然界中存在大量通用“砌块（building blocks）”，如葡萄糖、肉桂酸、乙酰辅酶 A 等。这些小分子分布广泛，可作为“积木”被酶灵活组装成多样化的天然产物。“乐高”的命名，正是源于这种模块化、可组合的特性。这一特性，为构建“非天然的天然产物”打开了可能——既保留天然骨架，又引入非天然修饰，以探索更优的药理活性。

落地与挑战：从金莲花到中药资源保护

目前，课题组已将这一思路应用于多个中药活性成分的合成。一个代表性案例是金莲花——一种野生中药，气候和采收时间将影响到其有效成分黄酮碳苷的含量。

北大药学院叶敏/乔雪团队花了大量时间解析黄酮碳苷的生物合成通路，并与华东理工大学蔡孟浩教授团队合作，将整条路径导入酵母，实现 20 多克/升的高产发酵。“这意味着，未来可以不依赖野生资源，也能稳定获得关键药效成分。”

乔雪研究员指出，这类成果一方面可以用于天然药物研发，另一方面则对中药资源保护意义重大：我国近半数常用中药依赖野生采集，若能通过发酵生产关键成分，将显著减少对野生资源的消耗。此外，生物合成研究中发现的酶和调控因子，还可用于分子育种，帮助选育优质药用植物种源。

阐明中药成分的生物合成酶，在技术上充满挑战。“很多植物基因组比人类还大，找准目标基因好比大海捞针。” 乔雪团队擅长采用“相关性分析”策略：通过扰动植物，观察目标化合物、中间体及基因表达量的同步变化，缩小候选范围。这一策略高度依赖精准的分析测试技术。在仪器选择上，课题组以液相色谱和液质联用为首 选方案，对很多常用中药成分的了解，都是以安捷伦 LC/Q-TOF 及 2D-LC/MS 仪器为基础完成的。

科研是大家一起做有意思的事

乔雪研究员坦言，自己从事科研工作，并非出于刻意决定，而是顺理成章的选择。这归功于师长的托举——导师果德安教授、叶敏教授在中药领域的深厚积淀与执着精神深刻影响了她。“科研是一件有意思的事，选择做，就要把它做好”。在培养自己的学生时，她始终努力营造自由、开放的科研氛围，鼓励他们勇于走出舒适区，保持对新事物、新技术的好奇。实验过程中，学生的聪慧、勤奋与坚韧，是课题持续推进的重要动力。

乔雪的研究也离不开合作者、同行以及安捷伦技术专家们的宝贵支持，他们在多次交流中提出的建设性意见，为课题的推进提供了重要启发，她对此深表感谢。

面向未来的“多组分合成中药”畅想

乔雪研究员期待 AI 能在基因挖掘、酶设计等环节发挥更大作用，推动植物合成生物学研究范式革新。未来，也许能通过工程菌发酵，产出与中药成分一致的“多组分合成中药”，让中药免受气候、土地与采收周期的局限，为资源可持续利用提供一种新的解决方案。