- 2022-03-08 09:27:03 来源:赛默飞世尔材料与结构分析 浏览量:1300次
- 【导读】冷冻电镜 (cryo-EM) 包含一系列技术,包括单颗粒分析、冷冻电子断层扫描和微电子衍射。在离子通道的研究中,冷冻电镜对嵌入纳米盘中的通道蛋白复合物进行单颗粒分析。
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离子通道是一类广泛的蛋白复合物,作为细胞膜上的开口,离子通道使各种离子在细胞内部和细胞外介质之间交换并加以调节。这些通道在细胞维持和稳态中起到了不可或缺的作用。离子通道的失调与大量的疾病(也称为离子通道病)有关,包括癌症、痴呆症、糖尿病、哮喘等等。离子通道是药物设计中的一大难题,主要原因在于其选择性抑制剂的设计具有一定难度,药物缺乏特异性会对其它关键的、结构类似的离子通道产生负面影响。
冷冻电镜图
从膜面看 SARS-CoV-2 3a 离子通道在脂质纳米盘中的 2.9Å 分辨率的模型。图为David M. Kern 等人在脂质纳米盘中 SARS-CoV-2 3a 离子通道的冷冻电镜结构图,可在CC BY 4.0下使用。
作为膜蛋白,离子通道对传统的结构分析技术(如 X 射线晶体学)有一定的挑战。首先,这些复合物往往(至少部分)依靠膜来维持它们的结构,而将它们分离出来进行结晶会破坏它们的原始状态。更关键的是,离子通道的不同构象对药物研发至关重要,因为它们揭示了离子通道的结合点以及过渡状态。任何无法区分这些构象的研究方法,都难以基于结构进行药物设计。
冷冻电镜 (cryo-EM) 包含一系列技术,包括单颗粒分析、冷冻电子断层扫描和微电子衍射。在离子通道的研究中,冷冻电镜对嵌入纳米盘中的通道蛋白复合物进行单颗粒分析。纳米盘的脂质结构模仿了细胞膜的形态,有助于保持离子通道的原始状态。冷冻电镜从不同角度对数以千计的样品颗粒进行成像,然后对这些二维图像进行三维重构。由于图像可以被分类和分组,离子通道的不同构象可以被分离出来,并单独进行分析和重构,以获得不同构象的结构。
冷冻电镜的分辨率和质量足以展现激动剂和拮抗剂分子与离子通道的结合,揭示了潜在诊治受体的精确位置和构象。以下是制药公司利用冷冻电镜技术研究离子通道、推进基于结构的药物设计的几个例子:
01
经典瞬时受体电位 (TRPC) 蛋白构成了一个非特异性阳离子通道家族,与多种病理现象相关。尽管TRPC具有疾病诊治潜力,但其结构和作用机制在很大程度上仍然是未知的。Amgen公司的研究人员利用冷冻电镜,不仅得到了 TRPC6 的高分辨率结构,而且还确定了其与拮抗剂和激动剂结合状态的结构。通过确定这些识别位点,Amgen公司为未来针对 TRPC 相关疾病的药物设计铺平了道路。
TRPC6 的电子密度图 (A) 和叠加蛋白质结构 (B) ,紫红色为结合的激动剂。图为 Yonghong Bai 等人的 TRPC6 通道药理调节的结构基础,可在CC BY 4.0下使用。
02
电压门控钠离子 (Nav) 通道是药物研究的一个关键领域,因为它不仅是毒素和治疗剂的作用靶标,并且容易发生疾病突变。值得注意的是,该通道的突变与偏头痛、癫痫、疼痛以及心脏和肌肉麻痹综合征有关。然而,科学家对该通道的机械行为仍然知之甚少。基因泰克公司(罗氏集团)的研究人员利用冷冻电镜研究了 Nav7 与 Protoxin II (ProTx2) 的相互作用。ProTx2 是一种从秘鲁绿绒蛛中分离出来的通道拮抗剂。研究人员解析了激活和失活状态下的 Nav1.7 结构,为开发特异治疗性的 Nav 拮抗剂提供了一个重要的起点。
冷冻电镜清晰地展示了与 ProTx2 拮抗剂结合的激活态(蓝色/紫红色)和失活态(黑色)的 Nav1.7 离子通道之间的结构差异。图片基于蛋白质数据库 (PDB) 6N4R 和 6N4Q,采用 PyMOL创建。
上述研究成果表明,冷冻电镜在解决长期疑难问题——膜结合蛋白的结构和功能方面上有着巨大潜力。现在有越来越多采用冷冻电镜测定的离子通道结构出现在蛋白质数据库中,这表明研究人员对于该技术的兴趣和使用都在不断增加。基于结构的药物设计不仅仅是跟随这一趋势,更多地引领了这一趋势,其新研究成果将为下一代治疗方法提供参考。
来源:蛋白质数据库(2020 年 9 月 10 日)
- 标签:冷冻电镜 , 冷冻电镜推进离子通道蛋白研究
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应用分享丨冷冻电镜推进离子通道蛋白研究
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