制药专栏 | 分析和称重带来的工艺放大和生产新机遇

无论是新药(First-in-Class)，创新型药物(Best-in-Class)，快速跟随型(Fast-fallow)药物， 生物制药企业在后疫情时代面临的机遇毋庸赘述。

本文将简要介绍梅特勒托利多在生物制药领域所提供的一系列产品解决方案，为药物发现、工艺开发和放大、商业化生产等环节带来的新机遇，以期为生物制药行业的企业带来更多的信息参考，协助其加速药品开发，保障上市产品高质高效的生产，最 终助力企业实现降本增效，不断创新。

图1：梅特勒托利多贯穿生物制药价值链的产品概览

场景一：工艺开发实验室

pH/ORP 复合电极深度理解细胞所处的氧化还原环境

• 氧化还原电位（ORP）指水性溶液或培养基中可得到或失去的自由电子，一般单位为毫伏（mV）, 可以为正值也可以为负值。ORP值越高，说明溶液氧化水平越高。ORP直接反映了微生物或细胞所处环境的氧化还原能力，也间接表征其代谢活性。

• 细胞呼吸链中复合物1 和复合物3 是主要的ROS 的来源。细胞内活性氧自由基水平过高，则会对细胞造成氧化压力，影响细胞代谢途径和代谢产物。蛋白在内质网中进行折叠，会形成为二硫键，再分泌出去，所以内质网也是产生ROS比较多的地方。此外，细胞培养基中的氨基酸、维生素、葡萄糖甚至是抗氧化剂，如多酚化合物，都会产生ROS。pH/ORP复合电极，同一支探头可同时监测细胞培养的pH值和ORP值。为工艺开发中培养基开发、抗氧化压力的细胞株开发、细胞在不同通氧策略下底层的耗氧模式提供更多数据和参考。

EasyMax自动化平行反应工作站加速ADC药物偶联工艺开发

• 抗体偶联药物（ADC）将单克隆抗体（mAb）通过偶联臂与小分子药物共价偶联，形成复合物。ADC兼容了抗体的靶向性和小分子毒素的杀伤力。考虑应对更短的工艺开发时间、更强的监管力度和更多数据统计的要求，EasyMax自动化平行反应工作站将ADC偶联工艺开发中的关键参数，包括电导率、温度、pH值、质量流量等参数集成到一个框架中，增强了实验设计(DoE)与工艺放大研究中的数据集成、过程事件相关性和实验完整性。

• 实践表明，在偶联过程中实时叠加多个参数，如：还原剂电导率，pH，氧化还原电位（ORP）, mAb浓度，缓冲液质量等，可将偶联时间从48hr优化至24hr,DAR值从4.7优化到3.0,整个过程时间从5天缩短到3天。

• 随着首 个国产ADC药物的获批上市，药企纷纷进入ADC赛道。EasyMax合成工作站将助力更多企业加速偶联工艺开发。

原位拉曼分析系统实时监测葡萄糖利用和转化，建立补料控制方案

• 拉曼光谱可提供体现分子特定振动特点的光谱，即“分子指纹”， 正逐渐成为识别发酵或细胞培养过程中葡萄糖、谷氨酰胺、乳酸、铵等特定代谢反应物和产物的在线检测技术。原位拉曼光谱分析仪结合分析软件iC Raman 7 ， 可在培养中实时监测葡萄糖的消耗、乳酸的生成，并通过软件对数据进行一键分析，将数据分析时间从几小时缩短至几分钟。基于拉曼在线分析，收集工艺中的关键参数，为制定葡萄糖补料控制方案提供了实践基础。

pH/ORP 复合电极

EasyMax自动化平行反应工作站

原位拉曼分析系统

场景二：商业化生产

二氧化碳电极指示大规模生产中dCO2累积

• 与pH值和溶解氧一样，生物制药企业越来越认可在线溶解二氧化碳是工艺开发和放大，乃至最 终的商业化生产中很重要的一个参数。尤其在大规模的细胞培养过程中，过高或过低pCO2分压可能会单独发挥作用，也可能会协同pH，渗透压等影响细胞的乳酸代谢、细胞生长状态、蛋白糖基化等。将pCO2控制在最 佳范围，不仅可以反映反应器的混合和传质效果，还可以反映细胞的代谢活动。

• InPro5000i CO2传感器采用和血气分析仪相同的测量原理， 即测量CO2气体在溶液中达到解离平衡时的H+浓度，计算出CO2的浓度。凭借梅特勒托利多在pH研发和制造领域积累的长达70多年的经验，以及pH电极在生物制药领域的广泛应用，我们创新地将传感器的测量内电极设计为pH电极，结合CO2选择性透过膜，实时监测溶解的CO2。即使在长达数月的灌流培养周期中，该电极依旧一直精   准可靠。

称重传感器可对培养基和缓冲液配制进行定量加样

• 实验室规模下培养基或缓冲液的制备通常被认为是简单的操作。然而在商业化生产中，以上溶氧的制备不仅要考虑CMC因素，还要考虑到实际的因素，如：处理和操作粉末和液体的定量及加样。配置不同类型不同体积的培养基或缓冲液中，设备容量不同，称量要求也不同。

• PowerMount称重模块带有机载微处理器，可提供称重传感器诊断功能，传感器的过载、温漂和加载比例将持续受到监测并记录，确保溶液配制中的关键组份称量准确。当传感器缺失或故障、温度超出范围、对称性有问题都会发出警告。

二氧化碳电极

二氧化碳电极

场景三：制药 用水制备及分配系统

7000RMS 在线监测水系统内微生物污染，快速应对水质变化

• 制药 用水微生物检测一直延续平板计数法。而平板计数法的弊端日渐凸显，诸如1） 时间滞后，一次偏差调查需要长达数周的培养及重复培养时间， 2） 平板培养涉及取样，存在结果是否可靠的疑虑，如：是否涉及无法体外培养的微生物，是否有取样污染等；

• 7000RMS利用先进的激光诱导荧光光谱检测技术（LIF）和米氏散射测量技术，可实时测量制药用水中的微生物污染，实现对水中每个微生物的检测，而不是菌落数，从而为水系统的微生物监测、超差分析提供根本原因分析，为水质过程控制提供更多数据和趋势作为参考和预判。

  
  

7000RMS 在线监测水系统

大分子药物的开发和生产为解决复杂的健康问题提供新途径。然而，进阶的路有柳岸花明的时刻，更有山重水复的坎坷。为了解决更多的健康问题，生物制药企业不断创新，不断精进。 

梅特勒托利多作为生物制药行业重要的供应商之一，始终致力于为生物制药企业提供贯穿研发实验室、工艺开发和放大、商业化规模生产、质量管理和质量控制等环节的解决方案。

梅特勒托利多的《生物制药行业指南》覆盖了一系列的在线分析和称重方案，展示了过程分析和称重技术在生物制药上下游加工过程中的应用及益处。

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《生物制药行业指南》