光化学反应如何优化?--OFAT & DOE, Corning VS Vapourtec

摘要

相对于普通的化学反应，光化学反应的工艺优化有什么特点呢？近期发表的文章中，研究人员利用两种不同的光化学连续流反应器，开发了一种2-氟甲苯的选择性光催化氯化反应工艺。

该工艺以降低二氯副产物的生成为目的，采用单因素实验（OFAT)和多因素实验（DOE)相结合的方法，对关键反应参数进行了优化，获得最 佳反应条件，并利用Corning G1-LF光化学反应器成功地放大到百克规模。

研究背景

在过去的十年里，光化学已经发展成为一种更高效、更安全、更环保的实现化学反应的工具。而光敏剂的使用，大大增加了光化学反应的效率和底物的适用范围。

2-氟苄氯是合成众多药物分子的重要起始物料，苯甲基的氯化是有机化学中的关键反应之一。

已报道的2-氟甲苯的间歇氯化工艺方法有两种，但都存在着一些问题：

• 使用氯化试剂tBuOCl和催化剂FeCl2，但2-氟苄氯的产率很低；

• 使用氯化试剂NCS和自由基引发剂BPO在四氯化碳中加热反应，可以得到较高的产率。但是根据ICH Q3C，四氯化碳是1类溶剂，在药物分子的合成中应避免使用；

• 光化学的应用还存在放大的难题。

图1. 由2-氟苄氯作为起始原料合成众多药物活性分子

为解决上述工艺问题，研究人员使用商用的光敏剂和经典的连续流装置进行2-氟甲苯的光催化连续氯化反应的工艺开发和放大研究。

研究选择N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)为氯化试剂，乙腈为反应溶剂。选择了四种光敏剂：二苯甲酮、苯乙酮、黄酮和4,4’-二甲氧基苯甲酮。

图2. 2-氟甲苯的光催化连续氯化反应

研究过程

一. OFAT实验方法

首先，研究人员记录了四种光敏剂、2-氟甲苯、2-氟苄氯和NCS在300~400nm之间的吸收光谱。在365nm处，光敏剂有光吸收，而NCS和2-氟甲苯没有光吸收。

图3. 选定光敏剂在300-400nm吸收光谱

初步实验用Vapourtec®光化学反应器，含氟聚合物管制成的10mL线圈式管道式反应器。

图4. 连续管式光化学反应器装置图

采用单因素实验方法（OFAT），考察了光敏剂的添加、反应温度和停留时间对反应结果的影响：

• 比较四种光敏剂对反应的促进效果，Entry 3-6，二苯甲酮对此光催化氯化的促进效果最 佳，0.1% eq.的光敏剂，可以得到91%的转化率（Entry 3）。

• Enrty 7-8，提高反应温度至60℃，降低光敏剂的用量至0.05% eq.，并考察停留时间在15 min和5 min的反应效果，得到单因素反应最 佳的反应条件Entry 8，转化率87%，选择性92%。

表1. 管式光化学反应器中工艺条件优化

二. DOE实验设计

在单因素实验的基础上，研究人员设计了多因素实验（DOE）以获得工艺参数空间，选择了停留时间、反应温度、NCS的用量、反应浓度以及光敏剂的添加量五个反应变量（下图5-A）。

从3D等高线图（下图5-B、5-C）上可以很直观的看到，不论是在低温长时间的反应条件，还是高温短时间的反应条件，二氯代副产物始终随着转化率的升高而升高。

从反应优化图（下图5-D），以最小化二氯代副产物，模型给出了最 佳的反应条件区间，停留时间30min，反应温度30℃，底物浓度0.5 mol/L，NCS用量0.8 eq。

图5. DOE实验设计

研究人员对最 佳的模拟条件进行了实验验证Entry1 vs 2，实验结果与模型的预测结果一致。

如果允许反应中的二氯代副产物由3%提高到7%，模型给出的最 佳条件是Entry 4，对比单因素实验的最 佳结果Entry 3，反应的停留时间太长（29.5 min），浓度较小（0.64mol/L）而光敏剂的用量过大（0.47 eq.）。

表2. DOE方法实验结果

三. 康宁光化学反应器实验室放大

由于管道式反应器的放大效应，研究人员将实验室放大设备置换成了康宁G1-LF 光化学反应器。

图6.康宁G1-LF光化学反应器

【编者语】康宁系列光化学反应器无缝放大的技术特性、高效的光透射效率和独特的光源，可以有效促进光化学反应从实验室小规模往更大规模实施。

将一种光化学反应器上的反应条件转移到另一个光化学反应器上是有挑战的，需要对光源的辐射性质、停留时间等参数重新研究。

收率提高：研究人员首先在康宁光化学反应器上研究了停留时间对该反应的影响，随着停留时间由1min增加到5min，原料的转化率由33%提高到84%，反应的选择性明显优于管式光化学反应器中的反应结果（由92%提高至96%）。

表3. 康宁反应器中2-氟甲苯的光催化连续氯化反应

传质更好：研究人员还发现，随着停留时间的增加，雷诺系数降低，表明流动更加平缓，但单位体积内的光子密度也随之增加，这也与反应转化率的提高相一致。

表4. 不同停留时间下光子密度、流体雷诺系数和转化率的实验

易于放大：优化后的反应条件在2-氟苄氯的实验室放大制备中成功实现，在康宁G1-LF光化学反应器上，连续运行4小时，制备了55g产品，2-氟甲苯的转化率为87%，选择性为95%。若将该反应条件经康宁G3光化学反应器继续无缝放大，单套反应器可实现8kg/天的制备通量。

四. 两种反应器的反应结果和设备参数对比

1.反应结果

2.设备参数

研究结果

• 研究人员利用两种实验方法和两种光化学连续流反应器，对2-氟甲苯的光催化氯化反应工艺进行了工艺开发；

• 利用Coring G1-LF光化学反应器，放大制备了百克级的样品，为同行业人员提供了一个很好的光化学工艺开发的研究样本；

• 该连续流工艺具有工业化潜力，康宁光化学反应器克服了管式反应器不能放大的缺点。