盘点遍布全 球药研实验室药物结晶系统的惊艳之处！

结晶    药  物

由于药物晶型的重要性，美国药监局 (FDA) 和中国药监局 (NMPA) 在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。在药物研发中，为确保药品质量及安全，并为患者提供更加有效的药物，需要找到尽可能多的晶型进行筛选和研究。同时，在药物研究和生产过程中，药物晶型研究对于药物的生物利用度、产品稳定性和构建或破除专 利壁垒都有至关重要的作用。

我国早期的晶型研究局限在使用几种单一溶剂系统对样品进行重结晶，以此来说明样品是否存在多晶型问题，这显然是不全面、不充分且远远不够的。现在，对于一个药物的系统晶型研究，应当对可能引起多晶型的化学因素 (包括溶剂种类、数量、比例、饱和度等) 和物理因素 (温度、压力、速度、湿度等) 进行全面考察，设计多因素、多水平、多参数联动的筛查方案。但通常完成一个药物的系统晶型筛查研究要开展 300～500 次不同条件下筛查实验，是一项工作量庞大的研究。因此，随着药物晶型研究的进一步深入，早期晶型筛选工作手动操作费时费力的问题更加突出，进而实验室引入自动化高通量等设备刻不容缓。

快速 高效 助力药物研发

应对这样的市场需求，药物结晶系统遍地开花，但能够几乎遍布全 球药研实验室的品牌却屈 指可 数，Technobis 正是其中之一。自 2005 年以来，Technobis 结晶系统为庞大的科研实验项目在加速新药开发做出了重要贡献，其结晶研究平台已成功安装在世界上几乎每个制药研究实验室中。

Technobis 结晶研发系统可以提供早期盐筛选、多晶型筛选、单晶生长；相图、溶剂选择、溶解度曲线、介稳区 (MSZW) 测定、共晶筛选；晶型监控、晶习监控粒径测定、工艺优化和配方稳定性等先进的技术。同时，Technobis 平行结晶仪对于用药安全及有效度具有重要的意义，可为药物生产和质量控制带来帮助。因此，在药品生产和研究中，应采用多种晶型分析方法保证药品质量，为患者提供安全有效的药物。

溶解度曲线是掌控药物研发的关键

在结晶研发里，溶解度曲线有效显示同种物质在不同温度下的溶解度变化，并影响整个结晶工艺及开发过程。然而，传统的溶解度曲线测定方法是非常费时耗力，导致很多物质的详细溶解度数据无法得到测定，但现在利用 Technobis Crystal 16  和 Crystalline 平行结晶仪，便可通过温变法及溶剂添加法轻松找对溶解度曲线及其成份组合。

确定混悬液中化合物溶解度的三种不同方法 (●)

(A) 平衡浓度法 (B) 温变法 (C) 溶剂添加法

温变法    高效测定溶解度曲线

溶解度曲线是溶质与溶剂系统热力学性质的表现，能显示药物在不同温度和溶剂下的溶解状况。Technobis Crystal16 高输出平行结晶仪便是利用温变法，自动重复地调节温度的变化，以找出药物在溶剂中的溶解度曲线。

一般情况下，如果我们在测定溶解度的过程中选用比较快的升温速率，则实验会出现过冲现象，所测得的溶解度比实际溶解度要高。但当我们利用 Crystal16 进行比较低的升温速率时，则待测澄清点表现为确定值，便不会因升温速率的改变而变化，有效更快找出溶解度曲线。

实验证明，由于 Crystal16 内置了 16 个反应小瓶，且由 4 个独立控温的反应器模块组成，因此可在同一种药物，选择 4 种不同溶剂及分别以 4 个不同浓度进行 16 组反应，在这 16 组反应中，再采用 2 种温度程序循环操作，升温速率设为 0.5℃/min，冷却速率设为 1℃/min，则可以在半天时间内测得药物在 4 种不同溶剂中的溶解度曲线，且每条曲线被测定两次，成效有目共睹。

溶剂添加法    精确测定溶解度曲线

当溶解度只能持续在一个温度，或溶解度不受温度影响而有所变化，又或拥有较宽广的介稳区，这个时候溶剂添加法便是另一有效侦测溶解度曲线的好方法。Technobis Crystalline 便是利用溶剂添加法，对极少量样品进行更多结晶条件的筛选。此系统可集成高达 8 个平行观测探针，设有相机监察晶习及粒径分布状况。配置的 8 组玻璃反应瓶，更可同时以不同方式添加溶剂，直至达到澄清点，然后便获取更精 准的溶解度曲线。

(A)使用带有 8 个注射器的 Crystalline 添加溶剂，每个注射器可以包含不同的溶剂成分。

(B) 随着时间的推移添加溶剂，Crystalline 的相机记录了晶体的消失。 

图片由斯特拉斯克莱德大学 CMAC 的 Vaclav Svoboda 提供。

Technobis 平行结晶系统和其 CrystalClear 软件是结晶研究工作者的理想选择。其中，Crystal16 可以在早期药物研发过程中对非常少量的样品进行快速、高效的溶解度测定，从而获得溶解度数据并对其进行分析、汇出溶解度曲线和实验报告。它同时能在不同温度和结晶条件下，如溶剂混合物、化合物浓度等为快速鉴别提供了灵活的实验条件设定。而 Crystalline 采用溶剂添加法，可进行 2 - 5ml 的中通量反应，通过直观的软件控制自动完成实验。不论是从先导化合物的优化到工艺优化及临床前测试，两者可以为医药开发周期中的各个阶段高效、快速地提供重要实验信息，助力药物研发。

目前一些医药公司已经将 Technobis 结晶系统作为他们医药研发中溶解度研究的标准工具。正如力扬企业将这一系列用户友好的多反应器系统推荐给了多个国内客户及合作伙伴，收获满满好评。

精密 智能 备受客户青睐

药物结晶工艺在助力新药研发上有着不可替代的作用。力扬企业除了引进来自荷兰 Technobis 的平行结晶仪，也提供了瑞士 Chemspeed 高通量结晶研发工作站，为国内药物研发结晶研究的科学工作者和药企带来了一系列完整的工作流程平台，深受客户赞誉。

CASE STUDY

案例·分享

在全 球药企中，Technobis 是实现药物晶型研究自动化过程中的重要设备。强生实验室使用 Technobis Crystal16 测定了苄星邻氯青霉素 (Cloxacillin Benzathine) 在各种溶剂中的溶解度。实验采用了温度变化法，以 Crystal16 按照用户设定的方法自动运行，根据程序进行升降温，14 小时内即可完成 4 种不同溶剂下的溶解度测定，同时降低 API 的使用量仅需毫克级别。

荷兰代尔夫特理工大学使用了 Technobis Crystalline 对甘露醇进行结晶工艺优化，考察升降温速率、添加剂、加晶种、反溶剂对生成晶型的影响。通过 Crystalline 在线晶粒观测模块以及其他多种功能，实验人员可以监控结晶过程，掌握结晶机理，很快地找到适合于优势晶型的工艺条件。

上海药物研究所应用 Chemspeed SWING CRYSTAL 高通量结晶工作站自动完成液体及固体加样，当中通过 192 个平行结晶实验，完成多种工作流程: 多晶型、盐、共晶、溶解度筛选等，系统地考察各种结晶条件: 如溶剂、浓度、蒸发速率、温度、降温速率和搅拌速度等。获得的高通量析晶样品可通过特殊的 “三明治盖板” 设计，无需转移，直接用于 XRD 检测。

Chemspeed SWING CRYSTAL 自动化高通量的结晶工作站

在结晶科研的道路上，除了可以应用 Technobis 高输出平行结晶系统进行小规模快速稳定的条件研究以外，还可以用 Chemspeed 自动化高通量的结晶工作站，通过搭配多样式的高通量反应器，不但解决了前期繁琐且大量的工作，它的自动化功能也使得后期检测样品变得更容易处理，更为智能化研发开拓新视野。同时，Technobis 整个结晶系统为制药企业提供了便捷、快速可控的实验结果，为庞大的科研实验室项目在加速新药研发做出了重要贡献，其结晶研究平台已成功安装在世界上几乎每个制药研究实验室中，佳绩不可忽视。

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