天津中医药大学diyi附属医院和天津中医药大学中医证候转化研究ZD实验室的科学家,利用Peggy Sue在权威期刊Journal of Controlled Release (IF:7.901)发表文章:Ginsenoside Rg3-loaded, reactive oxygen species-responsive polymeric nanoparticles for alleviating myocardial ischemia-reperfusion injury, J Control Release, 317, 259-272 2020 Jan 10.
研究摘要
心肌缺血-再灌注损伤(Myocardial ischemia-reperfusion injury, MIRI),对没有任何有效疗法的患者的健康和生命构成严重威胁。活性氧(ROS)的过量产生被认为产生MIRI的主要原因。一些天然产物,例如人参皂苷Rg3(Rg3),表现出强大的抗氧化活性。然而,这种疏水性化合物因缺乏有效的递送方式,阻碍了其在临床的应用。此外,Rg3的ZL靶点和分子机制需要进一步阐明才能确定其作用方式。本研究通过聚(乙二醇)(PEG)和聚(丙烯硫醚)(PPS)的二嵌段共聚物的自组装,产生ROS响应的纳米粒子(PEG-b-PPS),并将其用于Rg3封装和递送。在大鼠缺血再灌注模型中,心肌内注射Rg3的PEG-b-PPS纳米颗粒可改善心脏功能并减小梗塞面积。其作用机制是通过下游信号通路,YZ氧化应激,炎症和纤维化。总之,ROS响应药物释放的方法,以及Rg3的靶标和作用机理的确定,为ZL缺血性疾病和氧化应激提供了有效的策略,并可以加快疏水性天然产物在临床应用中的实施。
实验结果
1. Rg3通过结合FoxO3a发挥抗氧化应激作用
全自动Western系统Peggy Sue分析结果表明,H/R(缺氧/复氧(H/R)模拟缺血/再灌注(I/R)损伤)损伤后,氧化应激相关蛋白Sirt1,PGC-1α和SOD1的表达下降;给予Rg3后,这些蛋白的表达增加。敲低FoxO3a蛋白后,给予Rg3后,这些蛋白的表达没有发生变化。说明Rg3通过结合FoxO3a发挥抗氧化应激作用。
2. PEG-b-PPS-Rg3纳米颗粒对MIRI大鼠具有抗氧化作用
HO-1/Nrf2信号通路受Sirt1和PGC-1α的激活调节,是抵抗MIRI引起的氧化应激的重要细胞防御过程。在心肌内注射PEG-b-PPS-Rg3后,调节氧化应激的蛋白:Sirt1,PGC-1α,Nrf1/2,HO-1和SOD1的表达上调。表明PEG-b-PPS-Rg3减轻了由氧化应激引起的心脏损伤。
3. PEG-b-PPS-Rg3纳米颗粒在MIRI大鼠中发挥KY作用
IκBα的磷酸化诱导了NF-κB的入核,并增加了许多炎症因子的表达。PEG-b-PPS-Rg3YZ了NF-κB的磷酸化(从细胞质转移到细胞核)。表明PEG-b-PPS-Rg3通过YZNF-κB活化而发挥KY作用。
4. PEG-b-PPS-Rg3纳米颗粒在MIRI大鼠中发挥抗纤维化作用
TGF-β/Smad信号的激活被认为是组织纤维化进展中的关键步骤。PEG-b-PPS-Rg3YZTGF-β,P-Smad2/Smad2和P-Smad3/Smad3的表达。此外,用PEG-b-PPS-Rg3处理后,MMP2和MMP9的表达下调。这些结果证实了PEGb-PPS-Rg3通过YZTGF-β-Smad信号通路减少了心肌纤维化。
5. PEG-b-PPS-Rg3纳米颗粒在MIRI大鼠中发挥抗凋亡作用
Peggy Sue结果分析表明,PEGb-PPS-Rg3组的Bax(促细胞凋亡)的表达减弱,而Bcl-2(YZ细胞凋亡)表达增加。证实了PEG-b-PPS-Rg3在MIRI大鼠中发挥抗凋亡作用。
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