【文献速递】具有趋化能力的伴侣纳米马达用于治疗帕金森病

α- 突触核蛋白（α-syn）的异常聚集是帕金森病（PD）的核心病理标志，生理状态下细胞内分子伴侣系统可通过稳定 α-syn 构象、降解其寡聚体来维持蛋白质稳态，但 PD 病变微环境存在蛋白质异常聚集与分子伴侣系统功能障碍的双重病理特征，难以遏制疾病进展。天然分子伴侣因生物利用度低、热稳定性差、生产成本高等缺陷，促使人工纳米伴侣应运而生，然而现有纳米伴侣在临床转化中面临两大关键瓶颈：一是血脑屏障（BBB）穿透效率有限，传统依赖受体识别的跨膜策略对受体 - 配体空间距离要求严苛，且易形成蛋白冠、发生非特异性吸附，同时无法精准靶向中脑等 PD 受损区域；二是功能单一，仅能被动抑制 α-syn 聚集，无法同步修复内源性分子伴侣网络、改善病变区域神经炎症。而 PD 病变区域会特异性高表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）并形成稳定浓度梯度，这一独特病理微环境为构建主动靶向的治疗载体提供了重要契机。

基于此，本研究提出并验证了一种创新的解决方案——趋化性伴侣纳米马达（CNMs）。该CNMs设计精巧，集成了三个协同模块：能感知iNOS梯度并驱动自主运动的靶向模块、特异性识别α-syn的识别模块，以及能在体温下形成疏水微区以调控蛋白构象的蛋白调节模块。体外实验证实，CNMs能高效响应iNOS化学梯度，主动穿越血脑屏障模型，并精准靶向受损神经元。进入细胞后，CNMs通过其疏水微域有效吸附并抑制α-syn的进一步错误折叠和聚集，同时其在趋化运动中释放的一氧化氮能激活基质金属蛋白酶-2（MMP-2），促进已形成的α-syn聚集体的降解。在MPTP诱导的PD模型小鼠中，CNMs展现了卓越的治疗效果：它们不仅能高效靶向并富集于大脑黑质病变区域，显著降低α-syn聚集水平和活性氧，减轻神经炎症，还能上调内源性保护机制（如HSP70），并促进多巴胺能神经元的修复与再生。行为学测试进一步表明，经CNMs治疗的小鼠，其运动协调能力、自主活动能力和空间记忆均得到显著改善，恢复至接近正常水平。综上所述，这项研究成功开发了一种能主动导航、多重调控病理进程的智能纳米治疗平台，不仅为帕金森病的治疗提供了具有转化前景的新策略，也为应对其他类似的神经退行性疾病开辟了新的技术途径。

文章中，在研究趋化伴侣纳米马达（CNMs）在帕金森病（PD）模型小鼠体内的脑靶向能力时，采用了博鹭腾的Aniview多模式动物活体成像系统进行成像。结果显示，注射后 1h，第III组CNMs 即可在 PD 模型小鼠脑部实现有效积累，且脑部 Cy5 荧光信号可稳定维持至少 24h；而第II组 PEG/BD/PNC/βsyn 非纳米马达的脑内荧光信号显著更弱，且随时间衰减更快。24h 离体成像显示，PD 模型小鼠脑部的 CNMs 荧光强度远高于正常小鼠脑部，说明 CNMs 可针对性富集于 PD 病理微环境的脑组织。