优秀论文｜自动反应量热仪用于类黄酮衍生物GL-V9规模化合成工艺优化及安全评估

中国药科大学李志裕教授团队在Organic Process Research & Development期刊发表题为《Practical, Facile, and Efficient Approach to Scalable Synthesis of the Flavonoid Derivative GL-V9》的研究论文，该成果由中国药科大学药学院药物化学系支持。

GL-V9作为创新合成类黄酮衍生物，已于2023年向国家药品监督管理局（NMPA）提交治疗急性髓系白血病的新药研究申请（IND），其规模化、高纯度生产对后续临床试验推进具有至关重要的意义。

本研究详细介绍了一种先进、高效的GL-V9合成途径的开发，能够生产大量的药物活性成分，以满足即将进行的临床试验的需求。该方法以市售的白杨素为起始原料，通过Elbs氧化、O-烷基化、水解、甲基化和N-烷基化五步反应，在温和条件下合成了GL-V9，高效液相色谱纯度>99.5%（面积百分比），总收率为29.1%。

在GL-V9合成工艺研究中，RC HP-1000A自动反应量热仪作为核心的安全评估与工艺优化工具，针对合成过程中的关键步骤，在热行为分析与风险管控方面发挥了不可替代的作用，为工艺规模化放大的安全性与可行性提供了核心数据支持。

RC HP-1000A自动反应量热仪

本研究中RC HP-1000A的应用

针对精细化工、制药等领域复杂多变的合成反应过程，RC HP-1000A自动反应量热仪可测量反应釜内反应体系的实时放热热流，以获取反应的总放热量、比放热量、实时热转化率和物料累积等热行为信息，推算目标反应的绝热温升和失控后体系能够达到的最高温度(MTSR)，据此对反应失控严重度和工艺危险度等级进行评估，为目标反应的工艺优化放大提供依据。

本研究借助RC HP-1000A自动反应量热仪等设备，重点针对GL-V9合成过程中的Elbs氧化与O-烷基化两个关键步骤开展安全评估，有效解决了这两个步骤的热稳定性验证、潜在危害识别及风险管控问题，保障了整个合成路线的安全性与可放大性。

1、应用于ELbs氧化步骤的安全性评估

Elbs氧化反应是GL-V9合成的首个关键步骤。研究团队利用RC HP-1000A自动反应量热仪，成功获取了该反应过程中的比放热焓（ΔHr）、绝热温升（ΔTad）、失控最高温度（MTSR）等核心热风险参数。基于这些数据，不仅验证了Elbs氧化工艺的安全性，更为该工艺冷却系统的选型及操作规范的制定提供了定量依据。

部分实验结果展示

在O-烷基化反应中，研究团队采用RC HP-1000A自动反应量热仪测定了该反应的吸放热量、绝热温升（ΔTad）、过程控制温度（Tp）、失控最高温度（MTSR）、24小时最大反应速率到达时间对应的温度（TD₂₄）及最高允许温度（MTT）等核心参数。结果表明，O-烷基化反应属于放热反应，其热风险等级判定为临界风险。

总结

中国药科大学李志裕教授团队关于GL-V9规模化合成的研究，成功突破类黄酮衍生物高效制备技术瓶颈，构建了可满足临床试验需求的规模化合成工艺，为GL-V9后续临床研究提供充足药物原料保障。同时，该研究以GL-V9合成为基础，为其他类黄酮支架开发引入多功能框架，其高效、可扩展的合成途径，丰富了类黄酮衍生物合成技术体系，为探索基于类黄酮的新疗法开辟了新方向。

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