旁线（At-line）TOC为制药商减少92%的清洁验证成本和产品转换成本

某生物制药厂商生产的用于维持生命的蛋白质可最大程度地减少化疗的副作用，该制造商在业界处于领先地位，但在清洁验证方面面临了挑战。该公司的生产设施性能稳定、运行可靠并且采用最先进的技术，可确保生产流程兼具平稳性、安全性和成本效益。例如，该公司并未采用适用范围非常有限的HPLC方法来分析用于清洁验证和产品转换的常规擦拭样品，而是采用非专属性的总有机碳（TOC）分析方法，节省了大量开支。

他们还在对其工艺流中，蛋白质纯化柱上四个区域的最恶劣情形的挑战化合物，进行TOC验证。为期四周的试点验证研究显示，该公司在实验室进行的清洁验证（常规验证和产品转换）方案预计会使其清洁验证成本增加54,000美元。如果该公司继续以目前的状态运营，其清洁验证成本将超出500,000 美元。

在实验室中分析水性清洁样品并不繁琐，但需要耗费大量的人力和时间，并且无法产生预期结果。然而，清洁验证并不只是实验室技术员前去生产车间提取样品，再将样品带回实验室这么简单。假设测试设备已准备就绪，工作人员还需要加载样品，然后等待处理过程结束。取得结果后，工作人员甚至还需要花更多的时间来将结果记录到实验笔记和设备笔记上并填写报告。图1所示为当前流程图。

图1. 采样流程图（点击查看大图）

据该公司计算，在典型的为期四周的时间段内，测试来自纯化柱上的四个区域产生的、清洁确认和产品转换所必需的371份样品，共计需要花费895小时。这些样品的成本预计为53,700美元。除此之外，工作人员可能还需要花费48小时从实验室获取测试结果，然后恢复生产——这是生产日程的一大组成部分。因此，该公司决定弃用实验室分析法，转而寻求成本较低的方法。

该公司在评估了多种备选方案之后，最终决定采用旁线at-line TOC分析法，即就地分析。与在线采样类似，工作人员在工艺流附近（而非工艺流中）采集样品，并且使用便携式分析仪进行现场分析。图1右侧显示，该方法从根本上消除了之前TOC采样过程中的昂贵的非增值步骤。测试结果在短短的30分钟内便可生成，工作人员只需将结果录入生产记录即可。

该公司选用的是Sievers M9便携式TOC分析仪，原因是该分析仪帮助其解决了三大难题。首先，该公司已在其实验室对TOC分析方法（Sievers UV过硫酸盐氧化法与薄膜电导检测法）进行了验证，对该技术感到非常满意。由于FDA支持旁线方法，使用该分析仪可以极大地减少记录和报告的人力需求。¹生产团队可以直接提取样品，利用分析仪进行分析，然后快速记录分析结果。他们将无需等待质量控制（QC）部门发布结果和审核设备。借助旁线TOC方法，采样程序可以脱离实验室，直接在生产车间进行。

第二项挑战是，证明M9便携式分析仪的分析结果相当于或优于该公司的实验室分析结果。在实验室中，工作人员通过在分析清洁验证样品之前开展标准化测试或系统适用性测试来验证结果。幸运的是，该程序与使用M9便携式分析仪进行旁线分析的程序相同，并且测试结果与TOC方法的结果“相当”。

第三项挑战是，如何将该仪器和方法的相关知识传递给生产部门的员工。然而，事实证明，这根本不是问题，因为生产车间的员工在参加了一次时长60分钟的培训/技能课程后，便能够熟练使用该仪器了。

在完成了必要的变更控制评估和记录后，该公司认识到，采用M9便携式分析仪可立即节省大量成本。由于该仪器非常轻便，制造团队能够在多个生产车间开展样品分析。包括容器、棉签和标准品的供应成本以及设备验证成本在内，采用该分析仪一年所需的开支仅为40,000美元，远远低于进行实验室测试预计所需的500,000美元。

该公司将实验室TOC方法的成本数据与到目前为止收集到的旁线TOC分析方法的成本数据进行了比较。他们预计，如果他们脱离实验室，直接在生产车间实施TOC方法，则每年用于清洁验证和产品转换的采样成本将大幅减少92%（图2）。此外，QC部门和生产团队也能更有效地利用他们的时间。分析过程中不会再出现无休止的拖延情况；反之，工作人员可以实时记录分析结果，在确信无疑的情况下，快速签属验证方案和产品转换记录（图3）。

图2. 旁线TOC使成本降低92%

图3. 旁线TOC缩短周期时间

使生产工艺向FDA的过程分析技术（PAT）计划靠拢是该公司战略计划的一部分。¹PAT是一种旨在改善最终产品质量的框架。尽管在制药行业，工艺的变化难以控制和记录，但该公司意识到，这种变化与时俱进，具有创新意义，算是一种良好实践。FDA赞同并且其PAT计划也鼓励制药行业开发和实施新的技术，旁线TOC便是一个很好的例子。

该公司在过渡到旁线方法的过程中并未花费大量时间和金钱，而是轻松并且顺利地确认了其清洁验证方法的变动，有效地证明了旁线TOC方法是实施PAT框架的低成本方法。

参考文献

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