全球仅发现10人的超级罕见遗传病，竟是因为相分离异常

     德国马克斯·普朗克分子遗传学研究所和柏林夏里特医学院的研究人员在 国际***学术期刊 Nature 发表了一篇题为：Aberrant phase separation and nucleolar dysfunction in rare genetic diseases 的研究论文。

      全世界已知的10名BPTA综合征患者中有5人参与了这项研究，研究团队发现，患者的HMGB1基因几乎存在着相同的基因突变，这是一种移码突变，导致了HMGB1蛋白中原本的无序区酸性尾被富含精氨酸的碱性尾所取代。从而影响了HMGB1蛋白的相分离，增强了其错误进入细胞核核仁的能力，导致核仁功能障碍，***终导致机体发育紊乱。

       这项研究揭示了一种罕见遗传病的发病机制，并进一步揭示了大量的遗传突变可能导致核仁和其他生物分子凝聚物失调，这也提示了我们，这种发病机制可能还与许多其他疾病和症状有关。

      成千上万的基因突变与各种疾病、失调和症状有关。但是，这些基因突变究竟是如何导致疾病的，目前还不完全清楚。这是因为有些突变涉及到具有无序三维结构的蛋白质片段，以及迄今为止所知甚少的细胞内功能。该论文的***作者 Martin Mensah 表，很难研究这些蛋白质片段的作用，因为在许多情况下，它们与其他分子相互作用来发挥效果。而这项研究以BPTA综合征为例，详细描述了蛋白质无序区域的变化是如何导致遗传疾病的。

      在分离的突变HMGB1蛋白和体外细胞培养实验中，研究团队发现，突变的HMGB1蛋白的无序区域的电荷改变，导致其相分离异常，会错误地聚集到核仁，对细胞的重要功能产生不利影响，导致机体发育紊乱。

      在显微镜下观察可发现，突变HMGB1蛋白的异常相分离和向核仁的聚集，导致核仁失去自己的液态状性质，变得越来越坚硬，这种核仁的凝固会对细胞的重要功能产生不利影响，携带突变HMGB1蛋白的细胞会更易死亡。

      左图：正常人类细胞中，HMGB1蛋白（绿色）均匀分布于细胞核（虚线内）；右图：BPTA综合征细胞中，HMGB1蛋白（绿色）会聚集在核仁（粉色），导致发育障碍

     更重要的是，研究团队还建立了一个包含20多万个无序区C端尾突变体目录，并在转录因子和其他蛋白质中发现了600多种会产生富含精氨酸尾的移码突变。对13个疾病相关移码突变的检测发现，其中12个突变体增强了进入核仁的分配，并且有几个改变了rRNA（核糖体RNA）的生物发生。这些数据确定了一种罕见的复杂综合征的原因，并表明大量的遗传突变可能导致核仁和其他生物分子凝聚物失调。

      ctDNA的提取在肿瘤筛查中，是重要的前置步骤。目前常用的提取方法是利用生物磁珠，主要是硅羟基磁珠或羧基磁珠对血清血浆的ctDNA进行提取，由于磁珠的粒径小，比表面积大，在特定提取缓冲液中，对核酸的吸附会更加灵敏，相比于其他方法，使用生物磁珠对进行ctDNA提取得率会更高，检测灵敏度和检出限也会更合适，搭配核酸提取仪，更能实现全程自动化的提取。