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肩负时代使命,新技术助力药物研发和生产

发布:康宁反应器技术有限公司
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背景介绍


       5月12日,康宁反应器技术中心主任伍辛军博士精彩的报告又一次获得好评。疫情给人类生命带来的威胁和全球经济带来的动荡,让人们意识到快速研发和生产新药的重要性。连续流技术的高效研发和无放大生产将会成为未来药物研发中重要的组成部分。

       新化合物的发现是有机化学发展的原动力。一个新药的发现需要大量的实验测试和优化,通过改变催化剂、溶剂、温度、压力、反应时间、浓度等来找到最佳的合成路线。如何在这些变量中快速找到规律,从而减少实验次数,提高合成效率是每个化学家所关注的。

       今天就结合伍博士的报告“连续分离和在线检测技术为化工和医药全连续稳定生产保驾护航” 给大家总结连续合成系统中的NMR在线分析技术,流动化学和在线检测的完美组合将助你的合成事业更上一层楼。


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       近年来,国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化,从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”,进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”(QbD)﹞理念。

       这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究,积累翔实的数据,并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。

       根据这种理念上的改变,就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移,从过去单纯依赖终产品检验,到对生产过程的控制,再到产品的设计和研究阶段的控制,简单讲,就是使用PAT技术,从源头上强化注册监管,确保药品质量和安全。

       目前在流动化学分析中有两种常用方法。

       •内联法:样品经过简单处理或不作处理直接注入仪器,但结果会出现延迟。主要仪器:高效液相色谱、气相色谱、核磁共振等。

       在线法:传感器是在流动相中,测量值没有延迟。主要设备和参数:UV、IR、Raman光谱、压力、温度传感器。

       今天,就给大家重点介绍目前比较热门的桌上型核磁共振波谱仪用于连续在线检测技术。


Magritek桌上型NMR波谱仪用于连续在线检测


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       Magritek公司成立于2004年,是家高新技术企业;Magritek 设计与生产无需制冷剂的紧凑型核磁共振 (NMR) 与磁共振成像 (MRI) 系统,可以轻松满足高校、研究所、企业的标准实验室的需求。

       Magritek 仪器用途广,性能强,操作便捷,投资和维护成本低。 

       目前Magritek桌上型核磁全球的装机数量超过了700台,在高校、研究所、企业的标准实验室、生产车间取得了广泛的应用。桌上型核磁在医药、聚合材料、食品、石油化工等行业有很多应用。

       •该桌面核磁的优势还在于:

       系统和磁铁的设计允许调节磁铁的温度

       无需提供氮气或干燥空气

       温度范围 : RT to 60 °C,例如: 检测发酵过程中的代谢物的测试温度为:37℃,可以很好容易进行检测

       •可以适用于高粘度样品的分析


Spinsolve桌面核磁,是教学、科研和工艺开发的一种高效有力工具


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       •高灵敏度、能快速分析。一分钟内可以获得样品的核磁谱信息,适合时间紧凑的课堂实验;

       •节省成本,费用远低于传统核磁反应器,且不需要液体制冷剂和氘代试剂;

       •节省空间,可直接放置在学校实验室操作台上;

       •操作简单,用户可以快速掌握使用方法;

       •支持二维化学位移相关谱(COSY)和J-耦合分解谱,帮助鉴定化合物具体结构;

       •可以与康宁星云™配套使用,实现连续反应+在线检测流动教学平台系统;

       •也可以和康宁AFR其他产品结合使用,在线分析反应情况;


Spinsolve是确定反应动力学和反应终点的一种很棒的技术


       具有化学特异性,高灵敏度,进行定量分析不需要很多校准。核磁信号强度反应待测样品浓度;


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       •反应结果瞬间可知;

       •保证样品完整性,对样品本身无破坏;

       •可安装在化学实验室的通风柜中(旁),与反应器直接连接;

       •高度稳定性,可长时间测量,无需用户干预;

       •操作简单,普通技术人员很容易学会操作;

       •与康宁反应器配套使用,可对工艺条件进行快速筛选,在短时间内建立强大的化合物库。


案例分享


一、在线核磁技术用于催化加氢结果检测


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反应式


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核磁波谱分析


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       定量分析:反应转化率

       原料溶液: 120 g SM, 1416 g ethanol, 12 g Pd/C; M. W. : 535.56 g/mol SM,  46.07 g/mol ethanol;

       摩尔比: SM / ethanol = 1 / 137.17

       以entry 5号样品为例:

       理论上一分子原料会产生一份子副产物甲苯(toluene)

       甲苯中甲基和乙醇中甲基积分面积比例 = 1 / 191.08(CH3 in toluene / CH3 in ethanol)

       摩尔比例: by-product / ethanol = 1 / 191.08

       转化率计算 :(1/191.08)/(1/137.17) = 71.8%


       备注:以溶剂峰作为内标物进行计算;也可以添加别的内标物。


二、光催化氧化及热分解制备乙烯基甘氨酸


       乙烯基甘氨酸通常用甲硫氨酸通过光氧化再热消除的方法制备。该反应最经济有效和环保的方法是光催化氧气氧化,但在釜式反应中不易控制且工艺难于放大。

       而使用连续流反应器对该工艺进行研究,可以得到意想不到的好结果。


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       使用康宁光化学反应器进行光催化氧化反应,同时结合在线NMR进行在线检测,快速进行反应参数的筛选, 72秒停留时间的转化率和选择性都达到99%以上。


三、连续化集成


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       康宁高效的连续流反应器还可以和上下游结成完全成自动化的移动小型工厂,更加方便移动处理危险化学品的小批量生产。


总结


       成功的创新总会带给人类异想不到的好结果,新型反应器的不同组合确实给化学家们带来了更大的探索空间。后一期,我们会介绍更多的这样的创新。

       随着连续流反应器技术的发展,配套的连续检测技术也在取得快速的进步。

       在线检测技术大大提高了工艺开发效率,为产品的质量控制,提供客观的数据支撑。

       Magritek开发的在线核磁检测技术,具有技术先进性,目前装机数量与日俱增。

       康宁作为Magritek在中国区代理,结合康宁先进的微通道反应器技术,可以更好地服务于中国的客户,为新药的研发和生产提供一体化解决方案。


       参考文献:Tetrahedron Letters 57 (2016) 3965–3977










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