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【药物合成】Phlow 签约3.54亿美元,连续药物合成迎来新机遇

发布:康宁反应器技术有限公司
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Globa Pharma Insights

       据Globa Pharma Insights报道:近期美国政府与初创制药公司Phlow Corporation签订了3.54亿美元的合同,生产供应紧缺的仿制药和原料药,同时建立美国第一个关键药物成分(API)战略储备,减少对海外供应的依赖(主要是中国和印度)。

       总部位于弗吉尼亚州的Phlow将其自身作为解决“危险地依赖外国供应商”的“支离破碎”美国药品供应链的方案。该公司表示,传统的釜式生产方式是一个多步骤,冗长的过程,其中涉及到使用大型,劳动密集型设备,导致原料药生产主要集中在劳动力成本较低的中国和印度。

       Phlow将主要通过连续化生产方式,生产API(包括前体)。该公司还表示,其药品将通过连续生产方式在美国生产,连续制造也是美国极力倡导的先进的生产方式,它可以zui大程度地提高产量,提高生产率并降低劳动力需求。

       对发达国家来说,新技术的使用可以节省占地、人员成本,新技术自动化程度高,过程可控性大,生产效率高,运行费用低,产品质量有保障。新技术的使用使欧美制造业的回归成为可能。


连续流多步合成卡格列净

       连续流技术在医药、农药和精细化工的化学合成、工艺研发和制造中发挥着越来越重要的作用。

       上一期给大家介绍了微通道全连续合成盐酸阿米替林,今天,小编就给大家介绍齐鲁天和惠世制药有限公司开发的“连续流技术多步合成卡格列净(Canagliflozin)”

       在有机反应中,往往会产生一些不稳定,有爆炸风险的活泼中间体,尤其是在反应后处理上,由于溶剂和容器的切换等因素,其风险可能会更高。

       连续流技术可以通过精准控制反应的温度和压力范围以及精确的控制反应时间,使得反应在较小的空间内获得更易于控制的活泼中间体,进而完成多步连续合成。

       卡格列净(Canagliflozin)是由强生公司开发的一款钠葡萄糖共转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂,通过抑制SGLT2的功能,减弱肾脏对葡萄糖的重吸收,从而帮助控制2型糖尿病患者的血糖水平。

001.png

       齐鲁天和惠世制药有限公司在最近的专利中公开了其利用连续流技术成功的完成卡格列净的最后三步合成制备方法,如Scheme 4所示。

001.png

如Figure 3所示,合成简述:

       1.化合物13与丁基锂在第一个反应器(block 1)中,-18℃下,停留时间8秒完成拔溴生成锂盐中间体;

       2.该中间体与化合物14在第二个反应器(block 2)中,-5℃下,停留时间23秒完成加成反应得到化合物15;

       3.无需处理,化合物15与25%的甲磺酸甲醇溶液在第三个反应器(block 3)中,0℃下,停留时间7秒完成脱保护得到化合物16;

       4.同样无需后处理,化合物16在第4个反应器(block 4)中被BF3乙 醚和Et3SiH在-4℃下,停留时间6秒,还原得到最终目标产物卡格列净。

       相比于传统间歇釜工艺(42%收率),多步连续流合成可获得76%收率和99.97%的产品纯度,且反应温度最低仅需控制在-18℃,4步总反应时间仅需44秒。


实验总结

       连续流技术可以很好地应对有机合成中不稳定中间体;

       微反应器高效的换热性能,对低温反应特别有效;

       无需分离的多步反应,可以实现连续化操作,大大缩短反应时间,提高整个过程的效率;

       微反应连续流技术的一大特点是快速工艺开发,微反应连续流小试工艺开发平台自动化程度高,一天内可以轻轻松松完成几十组实验,极大地提升工艺开发的效率;

       微反应连续流技术的另一特点是工艺转化中没有放大效应。小试工艺,无需中试,可以直接放大生产。可以大大缩短项目周期从而满足市场的需求。


参考文献:

Org. Process Res. Dev., May 4, 2020 

• DOI: 10.1021/acs.oprd. 0c00156 •


2020-05-22 15:10:33