【药物合成】Bayer新药Finerenone连续流电化学合成

背景介绍

       连续流在医药行业的应用已进入快速发展的通道。随着连续流技术的逐渐成熟、政府和监管部门的推动、企业的投入和市场的需求，连续流技术已普遍被业界认可和接受。

明显的趋势有几下几点：

       •行业的认可度越来越高，政府的支持力度越来越大；

       •高校和职业技术学院连续流教育的延伸和企业连续流工艺开发平台的普及，保障了连续流技术工业化实施所需要的技术人才；

       •世界各医药企业加大了连续流在早期研发中的投入，研究成果（新化合物、新方法）不断涌现；

       •在文章和ZL不断增加的同时，成果转化已初见成效，已出现了一批新的连续流药品工业化制造；

       •连续流技术的集成化、多功能以及PAT技术的应用越来越普及；

       •连续流合成范围及领域不断扩展，不但包括传统的反应类型及医药及精细化工行业，还延展到电化学、光化学、微波化学、纳米材料以及功能材料等领域。

       今天给大家介绍的是德国医药巨头Bayer新药Finerenone连续流电化学合成。

       一直以来，电化学都是一种更为绿色环保的氧化还原合成工艺，因为它能有效减少甚至是避免高风险，有毒氧化剂或还原剂的使用。

       但放大过程中需要非常大的电极来产生足够的电流，同时还有无法得到均匀的电场以及电能转化为热能造成的能量损失等缺陷。这些缺点极大地限制了其工业化应用。

       相比之下，连续流反应器可以使用较小的电极完成化学反应，从而进行GX且易于控制的工业化生产。

Bayer连续流电化学ZL

       由德国制药巨头拜耳研发的新型口服非甾体盐皮质激素受体拮抗剂Finerenone (BAY-94-8862)是一种用于ZL伴有2型糖尿病或慢性肾脏病的慢性心脏衰竭药物。

       Finerenone（Bayer）是第三代口服非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），它比市场现有的MRAs更具优势 。 

       作为DN肾素-血管紧张素系统YZ剂的附加疗法，目前在美国、日本和欧盟处于III期开发阶段。

       如Scheme 1所示，Z初的药物化学路线是将产品作为外消旋混合物制备，然后进行手性柱色谱分离得到所需的（S）-对映体。而另一种R构型的异构体则可以通过氧化/还原反应再次转化成外消旋混合物。

       拜耳在Z近的一篇ZL中报道，该公司发明了一种连续流电化学生产技术，用以完成Scheme 1中的氧化和还原两步反应，且已经为临床实验提供了200公斤的原料药。

       ZL中提到，在1000mv的电极电压下，釜式工艺仅能获得低于50%的转化率。此外，过高的电压会导致氰基和酰胺的分解。

连续流电化学氧化：

       在连续流工艺中，添加2%的DDQ作为催化剂后（如Scheme 2所示），仅需300mv的电极电压即可获得96%的产物收率，该氧化反应具体的连续流条件在该ZL综述中并未提及。

连续流电化学还原：

       关于还原反应，ZL中列举了36g合成规模的连续流工艺条件。

       如Figure 1所示，以钛涂铂作为工作电极（100cm2），石墨作为反电极，阳极电解液和阴极电解液的腔室通过阳离子交换膜完成分隔。

具体参数条件如下：

       •消旋体rac-2溶解在甲醇/DMF（1:4）中，并加入0.055M的四氟硼酸四乙胺和0.17M的醋酸，溶清后作为阳极电解液；

       •控制泵的循环流速为50kg/h，保持出电解室后的物料温度为22℃，电流设定为3A；

       •反应10小时后，即可获得95%的rac-1产物收率和99.5%的纯度。

参考文献：

       •https://www.globenewswire.com/news-release/2019/06/25/1873652/0/en/ Finerenone Bayer -Market-Overview-and-Drug-Profile-2017-2026.html, accessed April 30, 2020.

       •Hughes, D. L. Applications of Flow Chemistry in Drug Development: Highlights of Recent Patent Literature. Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 13-20.

       •David L Hughes，Org. Process Res. Dev., • DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00156 • Publication Date (Web): 04 May 2020

总结

       连续流在医药行业的应用已进入快速发展的通道。随着连续流技术的逐渐成熟、政府和监管部门的推动、企业的投入和市场的需求，连续流技术已普遍被业界认可和接受。

       微反应连续流技术的一大特点是快速工艺开发，微反应连续流小试工艺开发平台自动化程度高，一天内可以轻轻松松完成几十组实验，极大地提升工艺开发的效率。

       微反应连续流技术的另一特点是工艺转化中没有放大效应。小试工艺，无需中试，可以直接放大生产。可以大大缩短时间从而满足市场的需求。

       对发展ZG家来说，新技术的使用可以节省占地、人员成本，新技术自动化程度高，过程可控性大，生产更加安全，生产效率高，运行费用低，产品质量有保障。新技术的使用可促进国内技术的快速升级，提升产品在国际市场的地位。