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【辉瑞案例】如何解决药物研发中的氟化?

发布:康宁反应器技术有限公司
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背景介绍

       含有氟原子的有机体系被用于生命科学的应用范围不断扩大。许多具有商业意义的医药和农药产品的生物活性归功于其结构中的氟化基团。因为碳-氟在天然有机分子中很少见。开发高效、选择性高和经济可行的方法就显得非常重要。

       一般来说,合成含氟有机物的方法有两种,它们涉及碳-氟键形成,需要官能团利用适当的亲核或亲电氟化剂进行相互转化,或与适当的含氟化合物进行反应合成。

       当然,无论哪种方法用于合成特定的氟化有机分子,碳-氟键必须在合成过程的某个阶段形成,多年来,人们已开发了各种氟化剂来满足合成要求。即使这样,上氟往往比较麻烦,一般是先氯代,然后在使用KF进行取代,步骤长,废料多,尤其是固体废料难处理。

       在传统的间隙反应釜中直接通氟极容易产生安全事故,而且反应存在选择性问题。其次,直接氟化反应一般是气液反应,氟气的活性非常高,往往导致选择性非常差。


01 微反应连续流方案

       辉瑞全球研究院的科学家报道了微通道反应器在直接氟代的连续流应用,而且进行了多步串联反应。使用微通道反应器可以解决釜式反应的安全问题,选择性和转化率都得到了令人满意的结果。

       辉瑞科学家旨在开发一种有效的、选择性高的连续流动方法来高效合成氟哌唑系统。

       在本文中,作者使用二酮与相应的氟哌唑酮的氟化反应,在与肼衍生物反应后,依次环合到适当的氟哌唑。

       该过程可在一个单一的、两步的气/液-液/液连续流动过程中完成,收率良好,安全性高。


02 反应详情

       反应方程式:

image.png

       该反应为两步反应,为分离状态下可以全部在微通道上实现。

       反应示意图如下:

20200630-1453236431.png

03 溶剂效应和联氨拓展反应

       首先,作者考察了溶剂效应。在所考察的反应中,乙腈被用作氟化阶段的溶剂,因为该溶剂对二羰基体系的直接氟化反应非常有效。其次,作者选择了不同的联氨进行反应。

       根据联氨衍生物在乙腈、水或乙醇中的溶解度,将联氨溶于乙腈、水或乙醇中实现连续化流动反应。水和乙醇可与乙腈混溶,因此通过在反应器通道内有效地混合两个流体来实现环化过程。

20200630-1186218149.png

       类似地,氟吡唑衍生物4b和4c分别由1a与氟和甲基 肼3b和苯肼3c反应制备,这些结果见表1。

       作者研究了不同的底物,考察了溶剂效应,两步的Z高收率达到83%。


01 二羰基底物拓展研究

20200630-1379245174.png

       在戊烷-2,4-二酮(1a)反应建立气/液-液/液过程的条件下,由一系列相关的二酮起始原料1b-f在联氨3a的连续流动过程中,合成了其他几种氟哌唑体系4d-h,这些结果汇总在表2中。

       两步Z好收率可达80%。


结论:

       •使用微通道反应器可以多步串联,严格控制氟气当量,直接得到产品;

       •使用微通道反应器可以完全解决过程中存在的安全隐患,使得在传统釜式需要规避的路线,在微通道反应器中成为可能,显著降低了生产成本;

       •康宁反应器的材质是碳化硅,耐氟性能非常好,不仅能耐受HF,更能直接耐受氟气。我们也尝试了多种氟气参与的氟代反应,选择性相对于釜式而言,都得到了很大的提升。


参考文献:Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 1048–1054. DOI:org/10.3762/bjoc.7.120


2020-06-30