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欧洲名家Kappe教授光化学突破性进展!

发布:康宁反应器技术有限公司
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研究背景


国已成为世界上最大的原料药生产国与出口国。光化学合成反应因具有使用清洁能源,高能量利用率,高选择性,高原子经济性,反应条件温和可控等诸多优势成为近代原料药生产工艺研究的热点,尤其在近十年内光化学已经成为化学合成领域的强大工具。虽然LED技术的提升引入了高效的单色光源,更有利于光化学反应。但是,间歇釜内部较差的光分布会导致反应时间延长和过度光照形成副产物,该问题在放大过程中更容易出现,连续流技术已被证明是解决此问题的一种有效方法,因为狭窄的反应通道可以确保光的均匀照射,并改善传热和传质效果。


目前,流动光化学规模化商用生产主要的障碍是放大效应问题。虽然数增放大可以相对容易地实现工艺扩大,但是为了达到相应的生产规模,仅依靠数增方法通常是不够的。光化学反应器的选择需要高水平的反应器工程技术及规模放大的专业知识,因为随着反应器尺寸的增加,维持光通量一致是一个巨大的挑战。具有高效传质传热且无放大效应的康宁光化学反应器可以帮助客户实现有效放大的目的。

芳烃苄位的溴代反应是有机合成的重要单元反应,也是药物合成的关键步骤之一。近期,欧洲著名连续流专家奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授等人在OPRD(DOI:10.1021/acs.oprd.0c00239)上发表了一个高度强化的光化学苄基溴化工艺(图1a)

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图1.(a)2,6-二氯甲苯1的光化学溴化反应流程图,包括在第 一个模块中溴素的生成,以及第二个模块中使用硫代硫酸钠淬灭过量的溴素


反应小试:

常用的原位制备溴素的氧化剂是H2O2,但是过氧化物的储存和使用存在安全性问题, 因此,作者使NaBrO3(一种具有310 °C高分解温度的结晶固体作为氧化剂;选择2,6-二氯甲苯(DCT,1)为反应物,选择后者主要有以下几个原因:


  • 相应的2,6-二氯苄基溴化物产品2是药物化学中常见的结构单元,API维兰特罗和益康唑中;

  • 两个邻氯原子的空间位阻阻碍了二溴化作用;

  • 苄基溴化物产物2为固体(熔点= 55 °C),通过过滤能够直接进行分离。


Kappe教授前期做了小试实验,使用康宁公司实验室规模的2.8 mL 反应器,在不到4小时的时间内即可生产出1.17kg(97%产率)的2,6-二氯苄基溴。相应的生产率为300 g/h(时空产量=108.3 kg L-1 h-1),此工艺展现出良好的工业化潜力


中试实验

为了证明该工艺在中试规模上的可行性, Kappe教授选用康宁G3光化学反应器,规模能够从2.8 mL持液体积直接扩大到60 mL。


反应在康宁G3光化学反应器(60 mL持液体积)中进行,两相在第 一个模块内形成Br2(图1a),在405 nm波长激发下引发自由基取代反应。多余的溴素在第二个模块中被硫代硫酸钠水溶液淬灭。反应完混合液通过在线HNMR光谱仪(Spinsolve Ultra43 MHz,Magritek,中国区连续流应用康宁代理商)检测的不同苄基质子信号来区分原料和产物。


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图2. G3光化学反应装置PID图


G3光化学反应器的流程图如图2所示。康宁反应器独特的玻璃材质使研究者可以很清楚地看到整个反应过程。Kappe教授在反应器框架内部增加了一个摄像头用来监控淬灭板块的运行情况,可以实时调整硫代硫酸钠溶液的流速来确保所有的溴素都被完全淬灭,同时,可以通过颜色变化来判断反应情况。


通过观察,正常情况下只有少量的溴素会到达第二个模块(图3)。

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图3. 摄像头捕获的过量溴素淬灭过程(由白色椭圆突出显示)

参数优化

作者使用G3反应器对反应参数进行了优化。通过对温度、反应停留时间、压力、溴素当量的优化,在65 ℃条件下,停留时间22 s,溴素当量1.1 eq,获得了88%的转化率(表1,entry 9),最大产能达到4.1kg/h,时空收率为82 kg L-1 h-1

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图4:条件优化结果


结果与讨论

01

研究者将之前开发的高度强化的光化学苄基溴化工艺成功的从实验室规模转移到中试规模(> 4 kg/h的产能)。


编者语:实际上更经济的苄位溴代反应是直接使用溴素与甲苯(或取代的甲苯)在引发剂或光引发下进行自由基溴代反应。但在常规设备中由于较高的蒸气压和溴素挥发导致的安全性问题,放大遇到瓶颈。如果选用康宁微通道反应器作为反应设备,因为康宁反应器的玻璃材质和独特心形反应通道设计使光化学合成能够在分布非常均匀的光下温和的进行,反应会更高效、反应过程更可控。而且直接溴素参与的工艺进行放大更符合原子经济学,非常值得业内人士对其流动光化学工艺放大进行研究。


02

研究者对停留时间、温度、溴素当量、压力等反应参数进行了考察,在65 ℃条件下,停留时间22 s,溴素当量1.1 eq,2,6-二氯苄基溴的分析收率为88 %,产能4.1 kg/h,时空收率为82 kg  L-1 h-1


编者语:由于C. Oliver Kappe博士只有1个G3光化学模块可用。为了保证足够的停留时间,反应液流速必须降400 mL/min以下,导致反应传质传热效率发生改变。因此,该放大过程严格意义上并没有直接使用智能放大策略,(根据无缝放大策略该实验应该使用5个G3的反应模块。)导致了次优的传质和传热。所以小试和中试时空收率进行比较,Lab 反应器的时空收率要高于G3反应器。如果没有设备的限制该实验结果数据会更高!但即使如此,82 kg L-1 h-1的时空收率已经是突破性的进展!也就是说该工艺放大的具有巨大的潜力。

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图1.(b) 康宁反应器提供的智能化放大方案。


03

该研究工作是非常有代表性的流动光化学的的工艺放大案例。它展现了在制药及精细化工领域中广泛实施大规模流动光化学反应的应用前景。

康宁光化学反应器

康宁高通量微通道光化学反应器(Advanced-Flow® Photo Reactor),拥有透光率高、耐高温、耐高压、光强度大、光源纯净,控温精准、无放大效应等特点,在光化学反应中有独特的技术优势和广泛的应用前景。

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此外,康宁光化学反应器可以与在线NMR结合,对反应工艺参数进行快速筛选,有效地提升新分子的探索和工艺优化的过程。

2020-07-18
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