康宁新案例 | 在连续流中不对称光氧化合成的选择性如何？

研究背景

光合成作为一种绿色合成技术手段成为化工和制药化学合成研究方向之一。传统釜式光化学放大需要克服许多困难，而微通道光化学反应器能够有效提升传质、换热效率，并且易于放大，越来越多地被应用于光的催化反应中。但是关于连续流微反应器中不对称光催化的报道很少。

在连续流光化学新型反应形式下能否实现放大？收率如何？反应选择性会受到影响吗？

本文将介绍近期大连理工大学孟庆伟教授利用康宁光化学反应器进行可见光催化的气-液-液三相不对称氧化β-二羰基化合物的反应（图1）。

图1. 釜式和微通道反应器中β-二羰基化合物的α-羟基化

实验过程概述

一、作者首先对该反应所需的不同种类的金鸡纳宁相转移催化剂（PTCs）进行了合成（图2）

图2. 合成金鸡纳宁衍生物相转移催化剂

二、釜式光合成反应

作者使用合成的相转移催化剂在釜式条件下对化合物1a进行不对称光催化反应作为模板反应来研究不同催化剂的反应效果。通过对催化剂、光敏剂、光源波长的筛选，确定了使用PTC-6作为催化剂，使用Pc作为光敏剂，光源为红外光时有ZJ的反应收率和ee值。

作者随后利用PTC-6在釜式条件下对一系列β-二羰基化合物进行不对称催化氧化，实验结果表明该催化剂对大多数底物均有着较好的收率和对映选择性。

三、连续流光合成反应

为了继续放大反应，研究者将该反应由釜式转移至康宁光化学反应器中（图3）

图3：连续流反应装置图

连续流反应条件优化

考虑到低温导致水的凝固和膨胀以及强碱性溶液对玻璃的腐蚀性，研究者对反应条件做了调整和优化。反应产物以正己烷/异丙醇（80:20）为洗脱液，采用GX液相色谱法（Chiralcel AD-H）测定。

实验ZJ反应条件为：

有机相：PTC-6（20 mol%）溶于PhCH3（10 mL）中；水相：10%K2HPO4溶液;有机相和水相流速：1.5ml/min;氧气流速：10ml/min;光源：白色LED;光敏剂：TPP; 反应压力：1atm; 停留时间：0.89min；反应温度：0°C。

表2：连连续流反应工艺条件优化

d(反应压力1 atm)；e(反应压力5 atm); f(20mol%PTC-6)；g(5mol%PTC-6)；h(0.1mol%Ps)；i(0.01mol%Ps)

底物扩大研究

然后，研究者扩大了底物范围。底物（1a-1g和1i）可以转化成相应的产物（表3、2a-2g和2i），产率高（87-97%），对映选择性好（75-86%ee）。在康宁微通道反应器中，停留时间从8h缩短到0.89min。ZH在（1.03g，3mmol，1a）对反应进行了克级放大。没有损失产率和对映选择性。

表3：底物研究

四、实验结果讨论

●本实验通过康宁微通道反应器实现了可见光催化的非均相气液不对称氧化β-二羰基化合物，且实现了克放大。康宁反应器无缝放大的优势对后续产能进一步扩大，实现工业化生产提供了保障。

●连续流光化学反应条件下得到了较好的收率和对映体选择性，并大大缩短了停留时间，反应效率提升。

●连续流光化学反应条件下选择性并没有受到影响。

●康宁微通道反应器的GX传质和传热使反应在0°C（釜式需要-15°C）的反应温度既获得了很好的收率和选择性。

Reference：X. Tang, J. Zhao,Y. Wu, Z. Zheng, S. Feng, Z. Yu, G. Liu and Q. Meng, Org. Biomol. Chem., 2019, DOI:10.1039/C9OB01379