危化品运输受阻，连续流助力转“微”为安！

近日交通运输部发布公告，危险化学品运输政策再度收紧。违反危险货运载运安全管理条例，托运方及运输方都将面临10-20万罚款。严重违规者将被责令停航整顿

危化品的安全生产、使用和储运一直是监管部门以及化工企业的痛点。避免危化品储存和运输，实现危化品的即产即用，可以最大限度地降低危化品安全风险，降低成本！

大家熟知的化学反应中常用的一些不稳定反应原料，如过氧酸、重氮化合物以及臭氧，都可以通过连续流即产即用的方法来消除中间环节，既减少储运，又可实现快速的下游的安全生产。

重氮化反应在医药、精细化工行业有着重要的应用。应用康宁反应器制备重氮盐，小编已做过多次的报道。今天，小编将向大家介绍另一篇，关于有重氮化合物参与反应的连续流工艺研究，希望给大家一些思路，早日实现重氮化反应的连续流生产。

研究背景

上一篇文章中小编为大家介绍了强放热、极低温、不稳定，如何进行连续流新工艺研究。通过案例，了解了连续流技术可以帮助用户提高反应过程控制及产品收率，有效地解决安全及放大的难题，减少试剂用量、能耗及废水。

在工艺研究中，经常会遇到涉及重氮化合物、叠氮化合物等危险试剂的反应。这类化学品往往不稳定、容易爆炸且具有一定的毒性。但它们又是化学合成中扩环、重排、官能团转化的重要原料，对某些反应具有不可替代的作用。

重氮乙酸乙酯常常被应用在C－H键的插入反应和不饱和键上的环化反应。重氮乙酸乙酯的连续化合成小编在之前的文章做过介绍。您可以点击下面图片了解详情。

下来，小编将介绍有重氮乙酸乙酯参与的连续流应用案例。

有危险化学品参加的反应

N-Boc-4-哌啶酮（12）与重氮乙酸乙酯（13）的反应

图1.N-Boc-4-哌啶酮（12）与重氮乙酸乙酯（13）的反应方程式

一、常规实验室釜式反应工艺研究

研究者首先进行了常规釜式工艺的研究，结果发现溶剂和反应温度是反应成功的关键。提高反应温度会产生更多的副产物。

在<15℃下，将0.2摩尔当量的BF3Et2O以1:4的CH2Cl2/MTBE溶剂混合物，添加到重氮乙酸乙酯和N-Boc-4-哌啶酮的混合物中时，获得81%的收率。

作者对反应过程进行了深度研究。经过反应量热仪的反应量热研究发现，向N-Boc-4-哌啶酮和重氮乙酸乙酯的混合物中，添加BF3Et2O溶液的过程是剧烈放热的（图2）。

图2 向N-Boc-4-哌啶酮和重氮乙酸乙酯中添加BF3Et2O的量热结果

起始反应非常缓慢，一旦加入60%的原料，反应就会迅速发生且会释放大量气体，极易导致反应容器过压。随着反应的快速进行，反应温度很难控制，容易导致副反应的发生，副产物增加。

综上研究表明，反应瞬间放热量大，如果放出的热量不及时移走，很容易发生“飞温”，造成安全事故。即使能控制住温度，但反应局部的温度升高，也会造成副反应的发生而降低产品的收率和质量。

康宁微反应器具有独特的“心”形结构设计，比传统反应釜的传质效应高100倍。同时，康宁微反应器的“三明治”结构，换热面积是传统釜式反应器的1000倍。康宁反应器连续进料和出料，减少了不稳定中间体的停留时间。温度的精准控制，极大地降低了反应中过热的现象，减少副反应的发生，提高产品的收率。

康宁反应器从实验室工艺到万吨级生产的无缝放大，不但为此类强放热，中间体不稳定，过程难于放大的反应提供了有效安全的生产方案，还避免了中试放大的资金投入，缩短项目周期，快速应对市场的变化。

二、连续流工艺开发

研究者应用微反应器，选择釜式实验室工艺反应条件，在没有进行进一步反应条件优化的前提下，反应平稳安全地进行，以89%的产率得到所需产物；停留时间只有1.8分钟；每小时可生产91克产物。

结果讨论

●即产即用，消除运输及储存的安全风险；

●该研究应用连续流技术有效解决了有危险化学品参加的快速放热反应的工艺安全问题，并且提高了收率；

●微反应器技术在上述反应中的成功应用为化学合成工艺优化和规模放大上提供了高效，安全的途径；

●该研究同样参考了量热分析的结果，在线分析技术的应用有效地帮助研究者提高连续流工艺的成功率。

Reference：Organic Process Research & Development 2004, 8, 455−460