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“渐冻症”患者的福音——连续流工艺生产依达拉奉

发布:康宁反应器技术有限公司
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研究背景


依达拉奉是一类能清除自由基的脑保护剂,2001年在日本获批用于改善急性脑梗死引起的神经及功能障碍。2017年,FDA批准依达拉奉用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS,俗称“渐冻症”)患者。因此,当前市场对依达拉奉的需求不断增加。

传统的生产方式是将乙酰乙酸乙酯及苯肼在乙醇中回流得到依达拉奉粗品,通过重结晶来提升产物纯度。这个方法的缺点是收率低,在进行100g规模的制备过程中发现文献报道的杂质3~6出现在粗品产物中(如图1所示),粗品纯度只有82.1%,虽然可以通过重结晶提高产物纯度但收率下降很多。


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图1 依达拉奉合成路线和文献报道杂质(3-6)


近年来有文献报道采用微波法和超声波法合成依达拉奉,收率高,杂质少,但工业化放大有难度。

来自沈阳药科大学制药工程学院的孙铁民教授课题组开发了一种连续流合成依达拉奉的新方法。该方法采用两步连续反应、一次重结晶的方法,终产品纯度可达99.95%,收率88.4%(较釜式工艺提高6.2个百分点),产能可达11.3 kg/d。

与传统间歇法相比,连续流通过减少反应过程中的水分、氧气和光照的暴露,zui大限度地减少了苯肼的分解,有利于提高产品的纯度和收率。

本文将详细介绍该方法的开发过程,以期为您连续流工艺研究提供有效参考。


研究过程


一、初步研究

在初步实验中,以乙醇为溶剂溶解(图1)1和2,在微反应器中反应,最终得到反应液经液相色谱检测,结果表明未得到目标产物依达拉奉,但生成了中间体7。

经过反应条件优化后,通过升高反应温度得到了目标产物依达拉奉,但杂质含量却比较高(见图2)。这样的结果显然不够理想。


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图2. 高温反应液HPLC图谱


通过分析前期的研究数据及反应的机理,研究者提出了一个两步法的解决方案。

在早期的研究中在温度较低的情况下主要得到中间体7,此时反应条件温和,杂质较少,且避免了高温下烯醇互变异构产生的杂质6。

根据相关文献分析了环化反应的可能反应机理(如图3),作者认为有必要添加碱以使反应容易完成。

因此研究者也对碱及重结晶条件浓度、停留时间和反应温度等进行了优化。


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图3.  可能的反应机理


小贴士

反应机理分析

●整个过程是胺进攻羰基进行亲核加成得到四面体中间态,然后脱去乙氧基得到依达拉奉。

●加成得到的四面体中间态可以以多种形式存在,质子化的程度和位置不同,如中间体8~10。

●由于中间体8乙氧基阴离子的离去能力很差,直接从中间体8生成依达拉奉的速度很慢,而更多的是从中间体10生成依达拉奉。

●当有碱存在时,中间体8会迅速转化成更稳定的中间体10,即使在较低的温度下,反应速度也会比以前快。

●最后,中间体10定量地产生依达拉奉。应当注意,当使用碱时,也可以避免杂质5,因为中间体10的形成很快,抑制了不希望的消除(脱水)反应。


二、两步连续流合成实验

完成了上述研究后,将两步反应按顺序连接到一套装置(图4),将苯肼和乙酰乙酸乙酯输送至微反应器R1(25°C,0.5min,1bar),流速均为10mL/min。然后,反应液通过预热装置使溶液保持在60°C后流入微反应器R2,同时,以10mL/min的速度将氢氧化钠溶液输送至微反应器R2(60°C,1min,1bar),完成第二步环化反应。

从R2流出的反应液用6M盐酸调节为中性并过滤后得到粗品依达拉奉。最后,用乙醇−水进行一次重结晶,得到纯度为99.95%的依达拉奉,收率88.4%,较釜式工艺提高6.2个百分点。


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图4 连续流合成依达拉奉的工艺流程图


结果与讨论

●研究者研究开发了一种两步法连续流生产依达拉奉的新工艺,降低了杂质含量,提高了收率;

●与间歇实验相比,该工艺效率更高、速度更快,工艺运行稳定,进行工业化生产的可能性高;

●在该方法第二步中,氢氧化钠更容易催化反应,通过调节pH值,使反应液在流出后直接沉淀,得到产物;

●研究者两步反应的方法是基于对整个反应过程以及反应机理的理解和研究基础之上的,因此开发连续流工艺深入理解化学反应原理非常重要。


参考文献:

 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00228


编者语

在本反应中反应物苯肼具有强还原性、不稳定、空气中易氧化且具有毒性,受热分解放出有毒的氧化氮烟气。釜式反应条件下传质和换热受限,很难保证反应体系的局部反应温度。批次间歇式的操作方式不利于空气的隔绝,导致副反应的发生。

针对有不稳定反应物参与的反应,相较于釜式反应康宁反应器具有多重优势:

●康独特的“心”形结构设计和三明治结构,赋予了康宁反应器zhuo越的传质和换热性能,保证了反应器实现定位加热和精确控温,避免反应物由于温度不均导致的原料或中间体的分解及副产物发生;

●康宁碳化硅反应器可以做到完全避光,实现密闭的反应环境,zui大限度的隔绝氧气和的水分;

●康宁反应器可以实现模块化的灵活组装,具有多个试剂入口,每一步中都可以使用不同的溶剂,不同的进料速度,不用担心不同步骤溶剂互溶问题以及反应物过量等问题,完全可以满足各种多步合成的要求;

●康宁反应器无缝放大的技术优势确保反应安全性和重现性,消除中试环节,节省时间和投资,缩短产品上市时间。

2021-09-27
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