专栏」多黏菌素和氨基糖苷类抗菌药物的治疗药物监测

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本期内容：复旦大学附属华山医院抗生素研究所利用质谱技术进行多种抗耐药菌药物TDM

多黏菌素和氨基糖苷类抗菌药物推荐进行治疗药物监测（TDM）

近年来细菌耐药日益严重，碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌（CRO）的产生使得人类社会面临极大的挑战，由CRO导致的感染病死率可高达30%以上，对人类生命和健康造成严重威胁。多黏菌素和氨基糖苷类抗菌药物对CRO有良好的杀菌作用，是治疗CRO感染的重要治疗药物，国内外指南推荐这两类药物均可联合其他药物用于耐药革兰氏阴性菌引起的严重感染。但这两类药物的治疗窗窄，患者间的药代动力学个体差异大，易发生肾毒性等不良反应。在国外，由于有相关的试剂盒，氨基糖苷类药物自上世纪70年代起就在临床常规开展药物浓度监测了，而国内由于检测方法的限制尚未很好开展；近年来，随着多黏菌素类药物在临床的重新应用，国内外多黏菌素类药物的临床用药指南均提出多黏菌素类药物的临床使用需要进行治疗药物监测（TDM），以实现患者的个体化精准用药，从而提高药物的有效性和安全性。

图一  TDM支持下的抗菌药物个体化精准用药示意图

专家共识推荐使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术进行TDM

LC-MS/MS技术因以下突出的优势在TDM中应用越来越广泛：

1. 应用范围广

对于大多数药物，均可采用LC-MS/MS进行监测；

2. 标准化分析

同时对多组分进行定量检测，尤其是在联合用药时可以同时监测多种药物及其代谢物；

3. 特异性强：

检测结果不存在结构相似物的干扰，避免原药和代谢物等的交叉干扰；

4. 检测灵敏度高

检测级别达pg/mL，且低值结果稳定。

为指导和规范医疗机构和医疗咨询机构开展TDM，保证TDM的科学性、伦理性和合法性，使患者最大程度获益， 2019年和2021年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会从专业技术角度经过学术讨论，就TDM工作规范制定了共识：《治疗药物监测工作规范专家共识（2019版）》，此共识中提到“从药物专属上推荐采用液相色谱质谱联用技术和高效液相色谱技术”；针对色谱技术应用的管理，制定了《色谱技术用于治疗药物监测治疗保证的专家共识（2021版）》，旨在对基于色谱技术开展TDM进行质量保证。

多黏菌素和氨基糖苷类药物为水溶性药物（结构和方法见下表），药物极性大，目前国内尚无取得临床注册证的商用检测试剂盒。多黏菌素类药物（包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸黏菌素）是含有三十多种种成分的发酵类抗生素，氨基糖苷类药物紫外吸收弱，需要进行衍生化，传统的高效液相色谱-紫外法均无法满足TDM检测的要求，推荐采用LC-MS/MS法。

结构及具体的检测方法参考:[1] Liu X, Yu Z, Wang Y et al. Bioanalysis 2020; 12: 845-55.  [2] Zhao M, Wu XJ, Fan YX et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2016; 124: 303-8. [3]彭小林, 范亚新, 张亮,等.中国临床药学杂志, 2017, 026(004):217-21.

复旦大学附属华山医院抗生素研究所利用质谱技术进行多种抗感染药物的TDM

复旦大学附属华山医院抗生素研究所成立于1963年，主要开展感染性疾病的诊断与治疗、抗感染药物的临床药理、临床评价和细菌耐药性防治研究，承担并完成多项国家科技部“重大新药创制专项”、国家重点研发计划、国家自然科学基金重大项目并获得国 家 级、部委级成果奖20余项。长期坚持感染病诊治与临床微生物学和临床药理学交叉融合的学科发展方向，经过近60年的传承和快速发展，已然成为感染性疾病（细菌和真菌）诊治业内翘楚，得到了患者的广泛好评，并为促进我国感染性疾病的诊断和抗微生物化疗水平的不断提高作出了显著成绩和杰出的贡献。

复旦大学附属华山医院抗生素研究所为国内最 早开展抗感染药物监测的单位之一，早在上世纪八十年代即开展了庆大霉素、氯霉素、万古霉素等药物的TDM。自2004年起开展液相色谱串联质谱技术，应用于抗菌新药的I期临床研究。为满足临床耐药菌感染的防治和个体化用药的需求，近年来采用液相色谱串联质谱、液相色谱技术建立了数十种抗细菌药物，抗真菌药物的血药浓度检测方法，包括硫酸多黏菌素B、硫酸黏菌素、多黏菌素E甲磺酸钠、阿米卡星、伏立康唑、泊沙康唑、利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素、去甲万古霉素、亚胺培南等药物，已完成方法验证和实验室评估并正式开展临床样本检测，其中，多黏菌素、氨基糖苷类药物浓度检测的液相色谱串联质谱技术已通过上海医学会的首家新技术评审。复旦大学附属华山医院抗生素研究所的临床药理室和临床微生物室从2011年开始建立ISO 17025的质量管理体系， 2013年通过中国合格评定国家认可委员会（CNAS）的检测实验室认可，之后每2年通过复评审和监督评审，建立了符合国际规范的严格的实验室管理、室内质控、质量监控制度和标准操作规范，对TDM技术的开展进行日常监控，确保测定结果的准确性。

图二   复旦大学附属华山医院抗生素研究所临床药理实验室认可证书

文末寄语

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