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梅特勒-托利多国际贸易(上海)有限公司
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2020年版《中国药典》四部通则增修订解读系列二: 热分析法

发布:梅特勒-托利多国际贸易(上海)有限公司
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  药典相关  


2020版《中国药典》已于7月2日正式颁布,并于今年12月30日起正式实施。


2020版《中国药典》对结晶性检查法、药品晶型研究及晶型质量控制指导原则做进一步的修订,热分析法是研究药物晶型的主要手段,本期咱们就来聊聊新修订的热分析法


  晶型研究的重要性  


您知道为什么有些国产仿制药和国外原研药的药效差异如此巨大吗?


答案之一可能就是晶型不同


因为同一药物的不同晶型可能有不同的物理化学性质(比如溶解度、溶出度、生物有效性等)从而影响到药品的有效性、安全性或质量。


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图1 资料来自网络新闻


  药品晶型质量研究方法  


1 差示扫描量热仪DSC


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图2 差示扫描量热仪DSC3


DSC既可以定性进行晶型种类鉴别,也可以定量进行晶型含量分析,单一晶型仅有一个熔融吸热峰,而多晶型药品有一个以上的熔融吸热峰。对于单一晶型和混晶原料建立标准曲线,就可以快速获得晶型含量的信息。当然DSC也可用于结晶性检查,晶态物质在升温过程中会有尖锐状吸热峰,而非晶态物质没有吸热峰。


下图3是氯磺丙脲DSC升温测试曲线,根据文献氯磺丙脲存在5种不同的晶型,每一种晶型的溶解性不同,这导致在人体中的释放速率不同。通过DSC曲线的熔融温度可以帮助我们快速判断晶体的类型,其中熔点128 ℃和123℃分别是晶型Ⅱ和晶型Ⅲ,也能清晰地看到药物转晶的过程。


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图3 氯磺丙脲的DSC曲线


2 热重分析仪


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图4 同步分析仪TGA/DSC3+


热重分析仪可用于假多晶型判定、吸附水和结晶水区别及定量、某些药物的干燥失重或水分测定,同时热重分析仪与质谱仪联用可用于样品中结晶溶剂(含水)或其他可挥发性成分的定性、定量分析等。


通过TGA或者TGA/DSC可以快速地测定药物中结晶水的含量和判定假多晶型,图5是一个收录在化学药品对照品图谱集的药物结晶水测试的案例。吸附水的失去是一个渐进过程,而结晶水的失去则发生在特定的温度或温度范围(与升温速率有关),在此温度由于失重率发生了突跃而呈台阶状。结晶水的失去在热重曲线上有失重台阶,而晶型熔融则没有。结合热重和热流曲线,我们准确地判定热重曲线第.一个失重台阶是结晶水,含量大概为4.9%,而热流曲线第.一个吸热峰不是药品中的某个晶型的熔融,而是结晶水或者说是假多晶型。


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图5 药物结晶水含量测试


3 热载台显微镜分析法


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图6 HS84 DSC 热台系统


热载台显微镜法可观测药品的物相变化过程,通过光学显微镜或偏光显微镜直接观测并记录程序温度控制下样品的变化情况。可视化的信息可以帮助我们更好地研究药品的固固转变、结晶等行为。


图7是利用DSC 热台系统(图6)将氯磺丙脲从135℃­­­以10℃/min分别降低到80℃、90℃和100℃恒温,通过显微镜可观察样品结晶过程。由显微热台拍摄的图片我们看到随着结晶温度的提高,成核速率降低,但是晶体生长速率提高,晶胞变大。


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图7 氯磺丙脲不同温度下结晶

(从左到右分别为80℃、90℃和100℃)


随着中国药典对药品晶型研究及晶型质量控制的标准日益提高,热分析技术在制药行业必将发挥越来越重要的作用。


  文末彩蛋  


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2020-07-25
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