原料药工艺研发

新药开发过程中，原料药始终处于先头的位置。在药品研发的各个阶段，对于原料药的工艺开发有着不同的ZD与策略。

临床前阶段

在临床前阶段，原料药的质量标准是比较宽松的，因此对工艺的要求也比较低。该阶段的原料药工艺主要追求更快地提供研究所需的化合物，一般来说这个阶段的工艺有着不追求成本控制、快速交付以及产量较小的特点。其制得的先导化合物被用于进行一系列非人体的药学及药理毒理研究。

临床Ⅰ期

在临床Ⅰ期阶段的原料药工艺开发过程中，主要关注以下几个方面：1、保证产品的质量及产品交付，通常会通过对产品及ZH中间体的研究找到关键工艺控制点；2、筛选出可持续优化的路线；3、ZD优化GMP步骤以确保工艺的稳定性及其环境友好性；4、进一步收集工艺参数及产品信息，为下一阶段的研发提供数据。

临床Ⅱ期

在临床Ⅱ期的原料药工艺开发过程中，工艺优化主要集中在以下几个方面：1、交付原料药；2、尽可能早地确定产品的控制标准及其控制方案；3、提出关键中间体的控制指标；4、尽可能早地确定GMP步骤的起始物料及其标准与控制方案；5、需要能对关键步骤给出一定的工艺说明，例如关键质量参数；6、对特定关键杂质进行追踪和剔除研究；7、开始比较系统地考虑产品包装问题，如产品吸收性、包装兼容性等。

临床Ⅲ期

在进入到临床Ⅲ期的原料药工艺开发后，这一阶段的工艺主要有以下几个目的：1、交付质量稳定的产品及验证工艺的可持续生产；2、进一步研究产品质量属性及质量控制；3、进一步研究工艺参数及其关系。

原料药工艺论证及验证

而为了确保上市产品的质量及其工艺的稳定性，工艺的设计及论证就变得愈发重要。这就需要对工艺进行全面的映射和风险评估，其中映射又可以分为对工艺参数与设置的映射（评估各个参数对产品属性的影响）以及对杂质的映射（杂质来源、杂质的剔除、杂质控制指标的设置依据等）。而风险评估更是需要对整个工艺进行总结，指明工艺的设计空间以及工艺控制的策略。

ICPA平台与工艺研发

在上文提到的原料药开发过程中，如果我们能够在合成反应过程中对反应特征参数进行实时监测无疑能够帮助研究人员更快、更好地进行工艺开发和优化。原位表征和过程分析（ICPA）平台集成了功能强大的原位、实时测试能力。例如，可以通过在线分子光谱仪实时分析反应体系的组分信息及含量变化；可以利用在线粘度计、在线颗粒度、在线PH计等仪器测定体系粘度、颗粒度和PH值等参数变化；利用反应量热仪测定反应放热速率、绝热温升、物料累积等热安全数据。上述测试手段和数据将帮助试验人员进行反应过程分析、机理研究和风险评估，并从安全、质量、成本等维度快速、GX地进行原料药合成工艺优化。