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文献速递│荷载溶瘤病毒干细胞在急性髓系白血病中的应用研究

发布:广州博鹭腾生物科技有限公司
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急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是一组具有髓系特征的多发性异质性恶性肿瘤。通过化疗、放疗、造血干细胞移植、支持性治疗和靶向治疗等方式,可以提高患者五年总存活率;但是,与其他血液肿瘤相比,AML的治疗效果较差,最常见的表现是缓解后复发。因此,对于复发和化疗耐药的患者来说,迫切需要寻找新的具有有效和可控副作用的治疗药物和技术。

溶瘤病毒(Oncolytic Virus, OVS)是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒,通过直接溶解感染的肿瘤细胞和间接增强宿主的抗肿瘤免疫力来介导肿瘤细胞的破坏。其种类有:新城疫病毒(Newcastle disease virus, NDV)、单纯疱疹病毒-1(Herpes simplex virus-1, HSV-1)、呼肠孤病毒(Reovirus)和溶瘤腺病毒(Oncolytic adenovirus)等。由于OVS优先破坏肿瘤细胞,而对正常细胞无害,同时越来越多的研究证据表明,AML细胞感染溶瘤病毒会显著增加肿瘤细胞的死亡率,这为AML的治疗提供了新的方法和思路,已经在多个临床试验中进行了安全性和可行性的探索。然而,B淋巴细胞会对血液循环中的OVS产生中和抗体(Neutralizing Bntibodies、NAbs),从而阻止病毒的传播,最终会降低病毒的治疗效果。



▲  OVS的双重作用模式,优先靶向并杀死癌细胞,而对正常细胞几乎没有有害的影响


间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)是一类存在于多种组织(如骨 髓、脐带血和脐带组织、胎盘组织、脂肪组织等),具有多向分化潜力的多能干细胞。在过去的十年中,MSCs被认为是OVS的理想载体,其原因有:(1)、MSCs为病毒提供了一个复制场所;(2)、MSCs能避免被免疫系统清除;(3)、MSCs确保病毒能到达肿瘤部位;(4)、MSCs会分泌细胞因子,增强抗肿瘤免疫反应。然而,携带溶瘤病毒的人脐带来源的间充质干细胞(Human umbilical cord-derived MSCs, Huc-MSCs)的抗肿瘤效果及其分子机制尚不清楚。


▲  间充质干细胞的分化潜力


近日,贵州医科大学成体干细胞转化研究重点实验室赵星和何志旭教授课题组首次报道Huc-MSCs作为呼肠孤病毒的细胞载体,并使用博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统检测携带呼肠孤病毒的Huc-MSCs和MSCs在活体内对AML的治疗 效果和抗肿瘤效果。该工作有助于提升研究人员对MSCs携带OVS的抗肿瘤机制的理解,并可能为临床治疗AML提供新的策略。相关成果已在国际著名期刊《International Immunopharmacology》发表。



评价携带呼肠孤病毒的Huc-MSCs在体内的治疗效果。根据荧光素酶报告基因可用于体内移植的Huc-MSCs的定量,将呼肠孤病毒(Luc-MSCs-Reo)负载于Huc-MSCs,并静脉注射注射到AML小鼠模型内。通过博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统进行成像,结果显示Huc-MSCs位置同肿瘤THP-1细胞定位相同。小鼠的Kaplan-Meier生存曲线结果表明,接受呼肠孤病毒感染的Huc-MSCs的小鼠的中位存活时间比接受裸鼠呼肠孤病毒的小鼠显著增加。这些数据证实了Huc-MSCs作为呼肠孤病毒载体具有良好的治疗效果。


▲  携带呼肠孤病毒的Huc-MSCs对AML小鼠模型的治疗作用


评价携带呼肠孤病毒的MSCs的体内抗肿瘤效果。建立具有免疫活性的小鼠AML模型,通过博鹭腾AniView100多模式动物活体成像系统进行成像,结果显示标记DIR的MSCs和呼肠孤病毒感染的MSCs对C1498肿瘤具有肿瘤归巢能力,提示携带呼肠孤病毒的MSCs维持其固有的向肿瘤细胞迁移的能力。根据各组的肿瘤体积和重量、肿瘤中的病毒RNA定量显示、治疗后小鼠血清干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α水平及免疫组织化学法观察到肿瘤中CD8的表达结果,可得MSCs有效地将呼肠孤病毒运送到肿瘤部位,并触发小鼠的免疫反应,对肿瘤生长有明显的抑 制作用。这些结果证实了MSCs载体能够增强呼肠孤病毒的抗肿瘤效果。


▲  携带呼肠孤病毒的MSCs对C57BL/6小鼠C1498肿瘤的治 疗作用


2021-09-06
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