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- 【导读】对于某些遗传病而言,从双亲继承一个拷贝的突变基因就足以致病。现在,爱荷华大学的研究人员证明有可能在沉默一个基因的突变拷贝的同时不影响另一个正常拷贝的表达。这一发现表明有一天基因沉默...
对于某些遗传病而言,从双亲继承一个拷贝的突变基因就足以致病。现在,爱荷华大学的研究人员证明有可能在沉默一个基因的突变拷贝的同时不影响另一个正常拷贝的表达。
这一发现表明有一天基因沉默技术或许可以用于多种人类疾病的ZL,包括癌症、亨廷氏症及类似遗传病、病毒感染等,ZL这些疾病都需要选择性关闭某些引起麻烦的基因的表达。
应特别指出的是,爱荷华大学的研究人员沉默突变基因的同时,没有影响正常基因拷贝的表达,即使正常拷贝与突变拷贝只有一个碱基的差异。有关研究结果发表在美国《国家科学院院刊》(PNAS)的早期网络版上。
“如果你携带一个拷贝的“坏”基因,只需将其关闭,留下好的那个拷贝独自执行正常功能就可以了。”研究的diyi作者、爱荷华大学的研究生VictorMiller说。“这在理论上很简单,但技术上却很难做到。我们证明正常基因与突变基因之间的一个单核苷酸差异可用于关闭突变基因,而保留正常基因的表达。”
“这项研究是一次重要的概念认证,但要走向临床应用,还有很长的路。”Miller补充说。
关闭一个突变基因、同时又维持正常基因的表达,这对于ZL所谓的显性遗传病尤其有用。显性遗传病中,从双亲之一继承而来的一个基因的单拷贝突变表达,而正常基因拷贝不表达,产生的蛋白对细胞有毒。因此,要想成功ZL显性遗传病必需除去或YZ致病基因的表达而不是简单地导入一个正确的基因拷贝。同时,正常的基因拷贝可能是细胞必需的,因此沉默致病突变的同时不影响正常拷贝的表达十分重要。许多神经退行性疾病如亨廷氏症等都是显性遗传病。亨廷氏症基因就是其正常基因拷贝是细胞正常功能所必需的一个典型实例。
研究人员利用RNA干扰(RNAi)技术沉默细胞培养物中引起神经退行性病变--Machado-Joseph病(MJD)的突变基因,同时维护正常基因拷贝的表达不变。
Machado-Joseph病,亨廷氏症以及至少7种其它神经退行性疾病都是由同一类型的遗传突变引起的。这些疾病中的遗传缺陷产生的突变蛋白氨基酸链特别地长。这些疾病中的每一种突变蛋白都倾向于簇集到一起,形成聚集体,对脑组织造成损害。其它神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等的特点也是大脑中的蛋白倾向于错折叠或簇集。爱荷华大学的研究小组之所以选择Machado-Joseph病为研究对象是因为该病是研究这类神经退行性疾病的一个良好模型。起初,研究人员曾尝试将小RNA干扰分子靶向突变基因的重复扩张部分来沉默MJD的突变基因,但没有成功。因此研究人员将焦点集中到一个单碱基序列差异上,也就是所谓的单核苷酸多态性(SNP),约有70%的Machado-Joseph病突变基因其突变序列的旁侧都出现这个SNP。
“当我们尝试靶向突变本身时,干扰RNA无法区分突变基因与正常基因,因此两个拷贝都被YZ了。”研究的主要作者之一、爱荷华大学神经学助理教授HenryPaulson博士说。“接下来我们注意到大多数情况下,MJD突变基因的突变序列旁侧都伴随有一个SNP。我们用小干扰RNA靶向这个SNP,这样就能区分突变拷贝与正常拷贝了,从而特异性只敲除了突变基因。”
Paulson补充说,RNA干扰能够根据SNP区分基因这一发现十分激动人心,因为每个人的DNA差异大都是SNP差异。因此有可能用RNA干扰技术靶向duyi无二的与特殊基因相连的SNP,以此来操作这些基因。
“甚至当我们不能靶向某个致病突变时,我们有可能也可以靶向伴随该突变出现的SNP。”Paulson说。
研究小组还用RNA干扰技术靶向由于单碱基变化而致病的基因突变。Tau是一种重要的细胞蛋白,在某些与阿尔茨海默氏症有些类似的遗传性痴呆症中发生突变。研究人员指引小干扰RNA靶向Tau基因已知引起痴呆症的一个特殊突变。这个方法再次成功只YZ突变基因而对正常基因的表达无影响。
“RNA干扰是一个激动人心的新工具,用于疾病ZL大有希望。”Paulson说。“我们的研究使这个希望离我们更近了。如果我们能够用RNA干扰技术特异性靶向一个致病基因,这将极有价值。”
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- 2004-11-06 09:23:09
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