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基于PGC-1α共激活因子的转录水平调节

来源:内容来源于网络 浏览量:675次
【导读】过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)是能量代谢途径中众多转录因子的共激活因子,在能量代谢平衡中起到至关重要的作用,且PGC-1α的表达和活性异常与代谢型疾病之...

过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)是能量代谢途径中众多转录因子的共激活因子,在能量代谢平衡中起到至关重要的作用,且PGC-1α的表达和活性异常与代谢型疾病之间存在紧密关联。发现骨骼肌中PGC-1α活性调节剂可能成为改善代谢综合症的新策略。

上海药物所李佳研究组联合沈竞康研究组针对PGC-1α小分子调节剂进行了合作研究。建立了人PGC-1α启动子驱动的萤光素酶报告基因高通量筛选模型,通过对国家化合物样品库48000个化合物的随机筛选和数据挖掘,发现小分子化合物ZLN005能显着提高大鼠L6肌管细胞中PGC-1α的mRNA水平,并刺激L6肌管细胞对葡萄糖的摄取和对棕榈酸的氧化能力。ZLN005长期给药可显着上调自发性2型糖尿病db/db小鼠骨骼肌中PGC-1α的mRNA水平、线粒体生物合成基因的表达和线粒体数目;ZLN005慢性治疗可改善肝脏中PGC-1α的mRNA水平及肝糖异生关键基因的表达。动物体内药效学研究表明PGC-1α转录调节剂ZLN005慢性治疗可显着降低db/db小鼠的高血糖和高血脂症状、有效改善db/db小鼠的胰岛素抵抗、丙酮酸耐受以及葡萄糖耐受能力。作用机制研究表明ZLN005促进PGC-1α的mRNA水平以及下游基因的表达是依赖于转录因子MEF2以及AMPK信号通路。

该项研究成果首次证实靶向,可有效促进骨骼肌线粒体生成从而改善代谢综合症,已于2012年12月18日在线发表于美国糖尿病学会杂志Diabetes。该项研究主要由李静雅研究员的博士研究生张丽娜在李静雅研究员、李佳研究员和沈竞康研究员共同指导下完成。


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2018-11-08 09:23:03
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