热分析法在药物结构确证和质量控制中的应用

  　　热分析方法是测量物质的理化性质与温度关系的一种技术，包括差热分析法（DifferentialThermalAnalysis,DTA）、热重分析法（ThermogravimetryAnalysis，TGA）和差示扫描量热法（DifferentialScanningCalorimetry，DSC）等，具有用量少、快速、简便、准确等特点。近年来，热分析法在药学研究领域中的应用日益广泛，现在，它已作为常规的技术被列入包括ZG药典2005年版在内的多国药典附录中。如何在药物结构分析及质量控制等方面有效运用热分析技术，为药品研究和审评工作发挥作用，值得探讨。 　　差示扫描量热法（DSC）是在程序控制温度下，测量供试品与参比物热量差与温度关系的一种技术。差示扫描量热曲线以温度为横坐标，以能量差为纵坐标，DSC曲线随供试品而异而显示不同的吸热峰或放热峰。 　　在固体结晶性药物中，熔点是衡量药品质量的重要指标之一，熔点下降或熔距展宽均意味着药品纯度的降低。ZG药典采用毛细管法测定熔点，设备简单，操作方便，但人为因素较多，如加热速度、视觉误差、熔点的判断等等。用DSC测定熔点，可有效控制加热速度，了解被测样品熔融整个过程，对于熔融伴随分解、熔距较长，用毛细管法测定较困难的供试品，则能取得较理想的准确性和精确度。一般来说，药品的纯度越高，熔距越窄，DSC谱图曲线峰形越敏锐。 　　热重分析（TGA）是在程序控制温度下，测定物质的重量与温度关系的一种技术。热重曲线以温度为横坐标，以质量为纵坐标，TG曲线通常呈台阶状，质量基本保持不变的区段称平台，平台之间的差值可定量计算供试品所失质量的比例。 　　药品在合成或纯化过程中，经常会引入结晶水（或结晶溶剂），利用热重分析，可方便地区分供试品所含水分是吸附水还是结晶水，还可定量测定水分或其他挥发物质的分子比。与干燥失重法相比，TGA具有供试品用量少，检测快速，数据处理方便且信息量大等优点。如USP24版采用TGA测定药硫酸长春碱的水分，供试品仅需10mg，升温速度为5℃/min，温度范围从室温到200℃；而CP2005版采用105℃干燥2小时，供试品约需1g。 　　众所周知，药物的多晶型现象是普遍存在的，晶型不同，可对药物的生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及稳定性等各方面产生影响，因此，对药物的晶型进行准确而快速的鉴别测定是非常必要的。目前，鉴别晶型的方法主要有：熔点测定法、溶解度测定法、红外分光光度法、热分析法、X－射线粉末衍射法等，其中，热分析法因其具有快速、简便等特点，是晶型研究中常用的方法之一。 　　常用辅料甘露醇具有多种晶型，常见的有α-和β-两种晶型，β-晶型的DSC图谱显示有一强的吸热峰，而α-晶型的图谱可观察到α-向β-构型的转化过程。无味氯霉素有A型和B型两种晶型，混有两种晶型的试样DSC曲线有两个吸热峰，85℃是B晶型吸热特征峰，90℃是A晶型吸热特征峰。冷却至室温再升温则只剩下85℃吸热峰，说明混合晶型已转化为B晶型。1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地平用不同有机溶剂重结晶得到H型和L型两种晶型，DTA图谱显示晶型H为低能态稳定型，晶型L为高能态亚稳定型。同样，1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂阿折地平也存在多晶型，包括α-和β-晶型以及无定型，无定型的稳定性比α-和β-晶型小，α-和β-晶型的熔点差别较大，分别为122℃和198℃左右，如果DSC图谱显示供试品吸热峰较宽，则可能混有其他晶型。 　　综上所述，热分析技术在药物的结构确证和质量评价等方面有着广泛的应用，此外，它在药物制剂研究以及固体药物热稳定性等研究中的应用，同样具有其他方法不可替代的作用。