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对实时电离质谱直接分析进行生物基质中药物定量测定的初

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实验结果/结论
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不经样品净化和色谱的生物分析:对实时电离质谱直接分析进行生物基质中药物定量测定的初步实验和评价
药物生物分析的两个主要瓶颈问题就是样品净化和色谱分离虽然过去的十年中已开发了许多方法,使这些步骤变短或多元化,但其仍然是药物研究中ADME(吸收分布代谢和排泄)性质筛选的限速步骤本研究开发并评价了一个进行定量生物分析的新系统,该系统由自动化实时直接分析(DART)离子源与三重串联四极杆质谱仪组成,具有直接分析生物基质中样品的功能,不需要进行样品净化和色谱分离定制了 LEAP 科技公司的自动进样器,以高精密度将样品自动导入DART束,显著提高了方法的重现性在质谱仪的大气压入口处加一个泵,以补偿DART使用的高流速氦气增加的真空负荷从而使检测灵敏度提高了10到100倍直接评价了未经处理血浆对各类型化合物的基质效应,约为0.05到0.7本文还测定了动态范围在4个数量级的多种化合物的精密度和准确性用该系统分析了体内药代动力学和体外微粒体/S9稳定性研究的生物样品,所得结果与常规LC/MS/MS方法结果一致总之,研究结果显示,该自动化DART-三重串联四极杆质谱新系统在高通量生物分析中有极大的应用潜力

对ADME(吸收分布代谢排泄)特性的筛查是药物研发早期阶段关注的焦点,大多数ADME筛查都要对生物基质中的各种化合物进行定量测定,称为药学生物分析由于生物基质的复杂性,在质谱分析之前,一般都要先进行样品净化和色谱分离样品净化和色谱分离步骤常常成为生物分析的瓶颈总体而言,过去十年来生物分析界为此付出了巨大努力,也取得了许多进展,如自动处理96或384孔板上的液体样品高速分离平行分离和在线提取,等等但这些方法中的大部分都要配备精密仪器,有更高的维护需求和成本现在仍然需要开发生物分析新方法,能够免除样品净化和色谱分离步骤,在复杂生物基质上进行分析
实时直接分析(DART)是一项新的电离技术,Cody Larame´e和Durst 2005年首次报导了固体液体气体样品的大气压电离自推出以来,已有在许多领域中应用的报导,如反应监测TLC薄板直接分析仿冒抗疟药的检测各种调料和香精化合物的研究,以及与质谱结合测定元素组成等这些应用大多涉及非生物基质样品的定性分析,但用DART进行生物基质中样品的定量分析还未见报导我们尝试对生物基质进行直接分析,取得了初步成功,但由于取样方法重现性不够,定量结果还不甚理想我们认为更可靠的样品定位器可能会改善DART电离的定量功能,为此设计了玻璃取样器,能够更可靠地在DRAT离子源中对样品定位采用了这种半定量取样配置后,结果得到了大大改善定量重现性也有所提高
在本研究中,我们用DART电离质谱对未经净化和色谱分离的生物样品进行直接测定,报导了方法的开发评价和初步实施由于制药生物分析通常需要高灵敏度的三重串联四极杆质谱仪,所以我们开发了一种新的气体离子分离器接口(Vapur 接口),将DART离子源与应用生物系统/ MDS SCIEX API-4000三重串联四极杆质谱联机如果没有Vapur接口, API-4000将不能在制造商要求的质谱操作压力下保持稳定的真空使用Vapur 接口使DART用氦气作为离子化气体时API-4000保持了真空也改善了系统的灵敏度,将分析物吹进载气带入API进样口区,减少了被气体吹入大气中的可能性为了获得生物分析所需要的高重现性和高通量,开发了一种自动样品导入装置我们对这一有效的自动化DART/MS/MS系统的主要分析指标进行了评价,包括重现性基质效应精密度和准确度我们还用该系统分析了药代动力学研究和体外微粒体/S9稳定性实验的生物样品,将结果与常规LC/MS/MS系统所得结果进行了对比 DART®-MS 实时直接分析质谱系统 DART® SVP 实时直接分析-质谱系统
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