新物品牛肉干怎么合成

       对药物合成来说，杂质的控制至关重要。Z近，监管机构建议将连续生产（包括连续流合成）应用于制药生产。

       从有机合成的角度来看，连续流合成有三个优点：

       1）温度精确，由于换热效率高，可以控制和减少热点的生成；

       2）使用微反应器可以实现快速混合且没有反混，提高反应效率和产品质量；

       3）通过设置反应器的流量和内部体积，可以严格控制停留时间。

       这些优点有助于提高药物的质量和生产工艺的稳定性。

       工艺分析

       来自日本盐野义制药株式会社的Masahiro Hosoya等人报道了一种成功使用连续流进行化学合成，控制杂质生成的案例。

图1：醛和格氏试剂加成反应

       Masahiro Hosoya等人在研究醛和格氏试剂加成反应时，在使用传统间歇反应器中意外地获得了大量在醛中添加MeMgBr的三聚副产物。

       2a为所需产物，3a为釜式开发中Z主要的杂质且量较大。在传统的釜式反应器中，可以通过低温来降低杂质的含量，但是低温设备来降温的利用率有限而且成本较高。另外，也可以通过在室温下进行快速滴加，但是184Kj/mol的强放热反应会让过程难于控制且放大变得极其困难。因此作者尝试使用连续流来解决此难题。

       我们先来看看该反应可能的反应机理：

图2：醛和格氏试剂加成反应杂质生成的机理

       副产物的生成机制表明，它是由原料和目标产物的镁盐之间的反应引起的。

       GX的传质让反应物可以快速混合，缩短原料与目标产物的镁盐共存的时间jing准地控制反应时间都有利于控制副产物。作者尝试了连续流技术，结果显示，在非常温和的条件下，连续流合成对副产物有着强烈YZ，并且过程更加稳定。

       连续流合成实验

       作者使用管式反应器进行尝试，通过调整流速改变反应的停留时间来观察反应的情况，反应转化率超过90%且杂质3a含量仅有0.1%。

       随后作者尝试了不同的盘管型号和温度，3a含量可以很好的控制在0.5%以下。

图3. 连续流合成示意图

图4：连续合成深入研究实验结果

       Z后，为了验证连续合成的可靠性，作者进行了长时间运行测试：

图5：连续合成长时间运行测试

       6小时的运行结果显示，使用连续流进行合成，杂质可以控制在0.5%以下，产品的品质非常稳定。

       实验结果：

       ·使用连续合成，杂质3a的含量稳定的控制在0.5%以下，收率大大提升至98%

       ·连续合成工艺过程稳定、产品可靠，工艺过程易于放大

       ·此工艺可广泛应用于其他格氏试剂和芳香醛的加成反应来提高收率，尤其适用于减少原料和产品反应带来的杂质的含量。

       参考文献：Org. Process Res. Dev., • DOI: 10.1021 /acs.oprd.9b00515 • Publication Date (Web): 11 Feb 2020

背景介绍

巴西Federal University of São Carlos化学系的教授，在最近一期Organic Letters 上发表了一篇文章，介绍了一种新颖的芬 太尼合成方法。

芬太 尼是世界范围内最常用的，用于术中镇痛的阿 片类药物之一。芬太 尼具有比目前流行的吗 啡和哌替啶更好的镇痛作用。

传统芬太 尼合成过程，反应时间长、步骤多，还需要昂贵的还原剂、保护基团和卤代溶剂的使用等缺点。

图1. 芬太 尼连续合成示意图

作者设计了一种光催化连续流动技术的合成路线。该连续流工艺具有快速、经济、安全和可扩展性，并可应用于一类具有高需求的活性药物成分(API) 的合成。

研究过程

1.釜式工艺研究

图2. 第 一步光合化学反应合成中间7

   釜式工艺条件筛选发现：

• 较高用量的抗坏血酸(AscH2)和较稀反应液浓度，有助于提高转化率；

• 溶剂甲醇和2eq.的AscH2的条件下，获得了最高的GC – MS收率（85%）；

• 其他溶剂，如DMF:H2O, DMSO, THF和H2O的反应结果都不理想。

2.第 一步光催化连续工艺研究

作者将第 一步光催化反应转换为连续流模式。在不同停留时间和光强下，对持液体积为30mL的450nm LED蓝光反应器进行了两种强度的测试。

图3. 第 一步光催化连续工艺流程图

表1. 第 一步光催化连续工艺条件筛选

a：第 一步连续流光合成反应条件筛选结果。反应在34°C（带夹套控温PFA盘管反应器）下进行，以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、4-哌啶酮(5)（0.25mmol）、苯乙醛(1.2eq.)和[Ru(bpy)3]Cl2·6H2O (1 mol %)在脱气甲醇(1mL)中，得到0.208 M浓度5的溶液(1.2mL)

b：以正十二烷为内标，定量GC - MS计算产率

c：分离收率

d：反应在50°C下进行

e：反应在10°C下进行

综合反应收率和生产效率，作者选择了表1 entry 5, 作为相对最佳条件，并进行了放大研究，展现了极好的重复性（57 - 60%的产率）。

3. 第二步光催化连续工艺研究

对于第二步光催化反应，作者使用了与第 一步相同的优化连续条件。用N-苯乙基保护的哌啶酮(7)作为亲电试剂，苯胺(8)作为亲核试剂形成亚胺中间体。

图4. 第二步光催化连续工艺流程图

表2. 第二步光催化连续工艺条件筛选

a：第二步连续流光合成反应。以MPA（3.0eq.）、AscH2（2.0eq.）、N-苯乙基保护的哌啶酮 (7) （0.25mmol）、苯胺(8)（1.2eq.）和[Ru(bpy)3]Cl2·H2O （1mol %）在脱气甲醇(1mL)中反应25℃，得到0.208M浓度7的溶液。b：分离收率

在0.083mL/min的流速下，使用2.0g （9.8mmol）的7进行工艺强化，以分离收率84%，得到产物9（2.3g量级,约7小时）。

4.两步光催化反应串联

作者设计了一种将两步光催化反应连接起来，并避免中间产物7提纯的系统装置。

使用方案5中给出的设置以0.167mL/min流速，进行第 一步光催化反应，并对这步反应液（中间体7）进行收集。同时，将其与苯胺8以0.083mL/min的总流速，进入第二个光照反应器中

图5. 两步光催化反应串联示意图

最终流出的反应液的GC - MS分析表明，中间体7几乎被完全消耗，产物9的总GC - MS产率为52%，两步光反应总分离产率为42% （0.3 g反应量级）。

两个光催化步骤的串联，消除了一个纯化步骤，并最大限度地减少了废物的产生。

二、实验总结

1. 两个连续光催化步骤的串联，消除了一个纯化步骤，并最大限度地减少了废物的产生；

2. 新方法降低了反应温度并缩短了反应时间；

3. 该方法可用于相关API药物分子的批量连续制造；

4. 药物新合成方法对原料药文献和制药工业有很大的实用价值。

参考文献：Org. Lett. 2022, 24, 8331 −8336