“不开心”不是你的错，与生俱来的四种“基因”或让你“关上心门

每个人都有情绪的“海底”，但并非每个人都能体会到情绪的“绝望”。那些外表看似坚强，却***终放弃生命的精神疾病患者，到底经历了怎样的痛苦？是什么导致了他/她们毅然决然地踏上绝路？当回归到***本质的生命历程，科学家发现四种“自杀基因”的存在让我们中的一些人与生俱来就容易有自杀的念头。

自杀是一个沉重的话题，抑郁症、创伤后应激障碍和情绪障碍等病症***有可能导致一个人自杀。那么，自杀是否有遗传基础？如海明威家族，深陷“自杀诅咒”，四代人都是自杀身亡：父亲和弟弟饮弹自尽，妹妹和长孙女服药自杀，其他的家庭成员没有自杀，但也大多酗酒、吸毒或患有精神疾病。美国精神病学杂志的一项研究曾指出自杀（未遂和死亡）具备一条“亲子传播纽带”，可在家庭中进行代际传递，其中基因遗传和后天养育环境对此都有影响[1]。

在美国的自杀群体中，FDA发现美国退伍军人自杀风险严重高于其他人群：2020年45979名美国人死于自杀，其中有6146人是退伍军人，占据13.4%的份额。自杀已成为45岁以下美国男性的第二大杀手。那么，从生物学角度来说，这些正值壮年的人自杀诱因是什么？是否有遗传基础？

2022年12月14日，杜克大学和达勒姆退伍军人管理局的研究人员对军人进行了一项大型研究，来找寻自杀退伍军人的生物学共性，探索自杀念头和行为（Suicidal thoughts and behaviors，SITB）是否有遗传基础。这项研究收集了633778名退伍军人的血液样本，其中121211名有自杀念头或企图。研究人员通过对样本进行测序以建立每个参与者的遗传概况，然后将其与他们的医疗记录进行比较。结果发现四种基因的突变在自杀人群中更为普遍：ESR1、DRD2、DCC和TRAF3，这意味着自杀行为与遗传因素之间存在联系。

1 ESR1

      ESR1是一种雌激素受体，此前已被确定为PTSD和抑郁症的致病性基因，也是退伍军人自杀行为的危险因素。雌激素也被怀疑是造成抑郁症发病率性别差异的原因之一，是男性比女性更容易死于自杀的根本原因。ESR1的缺失对男性的脑组织产生影响。

2 DRD2

       DRD2是一种与愉悦和幸福感相关的多巴胺受体，与自杀企图、精神***症、情绪障碍、注意力缺陷多动障碍、危险行为和酒精药物滥用有关。

3 DCC

       DCC在人的一生中都在脑组织中表达，它与多种精神疾病有关，自杀的人大脑中DCC含量显著升高。

4 TRAF3

      TRAF3与***行为、药物滥用和多动症有关。药物锂是双相情感障碍的金标准方法，可以降低自杀风险，因为它可以调节TRAF3和其他几种炎症基因的表达。

     针对研究结果，该研究的共同主要作者、杜克大学副教授Nathan Kimbrel博士表示：“这些基因的变异并不一定能让人出现自杀行为，但是要明白，有这些基因变异的人在面对生活难题时自杀风险可能会增加。虽然基因相对于其他因素只占很小的部分，但我们需要更好地理解导致一个人自杀行为的生物途径。自杀每年造成70多万人死亡，是15岁至29岁人群死亡的第四大原因。我们知道的越多，就能更好地防止这些悲剧的发生。”

     片段筛选磁珠作为高通量测序中的关键原料，是影响整体实验结果的重要部分。如何对片段筛选磁珠进行稳定性的规模化生产，也是各类磁珠厂商要面临的问题。洛阳吉恩特生物科技有限公司作为生物磁珠的生产厂家，对片段筛选磁珠的关键工艺进行长期、大量的优化，通过在实际应用场景中的反复测试，目的片段筛选准确，尤其对于200-500bp的片段，筛选效果良好稳定，并且磁珠的磁响应速度快，可以在较短的时间内完成实验，筛选结果可直接进行下游环节。

    生命系统的进化从未停止，新事物的出现总是会伴随着旧事物的退出，甚至是消亡，基因正是如此。而任何事物都具有双面性，基因的进化也无法免于俗套。近期，来自麦克马斯特大学、芝加哥大学、巴斯德研究所等的研究人员通过对曾经保护人类免于黑死病的基因进行研究，发现这些基因如今跟克罗恩病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的易感性增加有关。也就是说，基因的进化并不总是朝着有利的一面，其具有双面性。

    传染病是推动人类进化***强大的选择压力之一，包括历史上有记录以来的一次***大死亡事件——第二次瘟疫大流行的爆发，通常称为黑死病，其由鼠疫耶尔森菌引起。这场瘟疫对非洲-亚欧大陆甚至产生了毁灭性的影响，造成多达30-50%的人口死亡，尽管已经过去几个世纪，但其影响似乎至今仍然在蔓延。

    黑死病在人类遗传学上留下了持久的印记，改变了塑造我们免疫系统的频率，对于现在的人类来说或许不是一件好事。

    为了确定可能在黑死病期间保护人类免于感染及死亡的基因，来自麦克迈斯特大学、芝加哥大学、巴斯德研究所的研究人员对来自黑死病出现之前、黑死病发展期间、黑死病发生之后两个不同欧洲人群的206个古代DNA提取物的免疫相关基因进行了遗传变异的特征。通过一系列研究，他们发现保护性变体与如今自身免疫性疾病易感性增加有关的等位基因重叠，为黑死病在塑造如今的疾病易感性方面所起的作用提供了经验性证据。相关研究成果以“Evolution of immune genes is associated with the Black Death”为题，发表在Nature上。

    这项进行了长达七年的研究获取了从伦敦、丹麦出土的三组不同骨骼遗骸中提取的DNA，包括黑死病受害者、黑死病发生之前死亡的人、瘟疫发生后10到100年死亡的人，***终研究人员筛选出516个DNA样本。为了检测可能对鼠疫杆菌具有保护作用或易感性的等位基因，研究人员在候选区域（免疫基因和GWAS基因座）内搜索了在黑死病发生前后DNA样本之间等位基因频率出现极大变化的变体。相对于一组非免疫基因座，高分化位点的免疫基因座强烈富集，暗示了免疫基因的正向选择。

      终研究人员锁定了四个基因，这些基因会在病原体入侵人类免疫系统时提供保护，并且发现这些基因中有的等位基因具有保护性有的则使人易感。研究人员所确定的***强关联是rs2549794和ERAP2表达之间的关联，其中保护性等位基因与ERAP2的表达增加5倍有关。***终通过实验发现，ERAP2与***鼠疫杆菌感染的能力之间存在关联性，表明ERAP2与鼠疫菌感染的反应有关，进而支持了黑死病期间ERAP2等位基因频率的变化可能是鼠疫菌诱导的自然选择所致这一观点。

      如果一个人携带两个保护性ERAP2等位基因，则其在黑死病发生期间存活下来的可能性将增加40%-50%。因为拥有两份ERAP2基因拷贝的人，其免疫系统能产生更多功能性蛋白质，进而拥有强于拥有一份ERAP2基因的人的识别感染的能力。

      但凡事皆有双面性，研究人员发现，鼠疫菌对ERAP2的选择可能会影响对其他病原体或疾病的免疫反应。选择有利的ERAP2变体是如今克罗恩病的风险因素，同时，拥有rs11571319遗传变体的基因CTLA4与类风湿性关节炎、红斑狼疮的风险增加有关。

       综上，通过对黑死病受害者和幸存者数百年前的DNA进行分析，确定了帮助人们在瘟疫中幸存下来的关键基因差异。而这些差异继续塑造了今天的人类免疫系统，曾经保护人类免于黑死病的基因如今与更易换上克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有关。

基因进化的双面性：

成也萧何，败也萧何！

       以上研究分析了黑死病发生期间对基因产生了一定影响，而这影响至今仍有所体现，说明基因的选择性进化具有双面性。

      无独有偶，一项发表在Nature Reviews Genetics上，题为“The transition to modernity and chronic disease: mismatch and natural selection”的研究表明，现代化带来了一个完全有别于过去的环境，与以往环境具有更高适配性的基因，在现代生活中未必也是如此，甚至可能会使人更易患病，比如阿尔茨海默症、癌症以及心血管疾病。

      在现代化进程中，人类进化的能力与快速变化的环境之间出现了不匹配，对人类健康产生了很大影响。由拮抗多效性（指的是能同时具有有利和不利影响的基因）介导的先前进化的遗传效应现在可能占非传染性疾病负担的很大部分，目前这些疾病造成了世界上超过63%的死亡。

       威廉姆斯提出，衰老是由许多基因的综合作用引起的，这些基因具有多效性，也就是说其在年轻时带来好处但在年长时会付出代价。已经有几项研究提供了直接及间接证据，表明与老年疾病风险增加相关的基因与青少年存活率、生育能力及繁殖成功率增加有关。

       RNA提取磁珠属于纳米生物磁珠的一种，主要作用是用于核酸提取过程中的RNA提取，粒径分布在500nm左右，是洛阳吉恩特生物自主研发生产的高分子纳米磁性微球，该磁珠悬浮时间长，磁响应时间迅速，对DNA甲基化过程中的提取环节提供良好的支持，可明显缩短实验时间，提高实验效率，并在提取结果上保持稳定，配合核酸提取仪，更能实现快速的RNA提取。

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