TOC分析仪的TOC检测方法

挑战 

很多工艺使用无机酸作为重要原料。在确定特定应用的 适用性时，尤其是在确定该应用对工艺和产品的影响时， 准确评估酸的质量是至关重要的。 

酸中的可溶性杂质会影响生产工艺和产品质量。过量的有机污染物带来以下问题：

- 生产工艺效率低下 

- 产品被污染 

- 生产批次不合格 

- 工艺和产品偏差

化工行业都需要确定和控制无机酸的质量。这些行业包 括：原料药物（ API ， Active Pharmaceutical  Ingredient）、化肥、半导体加工、化学衍生物。酸用 于离子交换树脂再生，也可以是产品配方的原料。

在半导体行业中，硫酸用于晶圆蚀刻工艺。酸的纯度和 洁净度对生产至关重要，这就要求硫酸供应商对产品批 次进行污染控制，以满足工艺要求。很多行业在电镀工 艺中使用硫酸铜。为了提高化学品的性能，生产商添加 有机基体的匀染剂和增白剂。了解添加剂的用量及其潜 在的分解物，有助于控制产品质量和工艺。

解决方案

由于有机污染物的种类繁多，用总有机碳（TOC，Total  Organic Carbon）作为评估酸质量的参数不失为测量样 品杂质的有效方法。但是，分析仪器必须具有酸基体的 化学耐受性，并能在低 pH 值下有效氧化有机碳，这样才能得到正确的测量结果。

Sievers InnovOx ES 实验室型 TOC 分析仪采用超临界水 氧化（SCWO，Supercritical Water Oxidation）技术来 测量酸溶液中的 TOC 的 ppm 和 ppb 含量。事实证明，SCWO 技术能够对磷酸、盐酸、硝酸、硫酸进行精 准 的 TOC 定量分析。

技术

Sievers InnovOx 实验室型分析仪采用 SCWO 技术， 将有机碳分子氧化成CO2，然后用非分散红外 （NDIR，Non-dispersive Infrared）检测技术进行精 确定量。在使用 SCWO 技术时，先在水的临界点以上 对样品进行加热和加压。在一定条件下（375˚C 和 220 巴），水成为超临界流体，水中的有机物高度可 溶，而无机盐不溶。这就提高了氧化效率，能够精确 测量腐蚀性和复杂基质中的 TOC，甚至浓酸中的 TOC。

硫酸中含有来自其自身生产过程的各种杂质，包括有 机污染物。这些污染物即使含量极低，也会给要求使 用高纯度原料的工艺带来风险，尤其是给半导体和电 化学沉积工艺带来风险。因此，为了优化工艺操作、 提供产量，必须对酸的质量进行定量分析。

硫酸（H2SO4）

在测试中，向 H2SO4 中加入不同浓度的邻苯二甲酸氢 钾（KHP），以此来评估 Sievers InnovOx 实验室型 分析仪的分析硫酸中 TOC 的能力。将 96%浓度的 ACS 级硫酸稀释到 24%，然后分别加入 0.2、0.5 和 2  ppm TOC 的 KHP，进而证明了分析仪的分析能力。

分析在 0 - 100 ppm 范围内进行，由于样品的 pH 值 适用于 TOC 分析，故无需使用酸剂。10%过硫酸钠氧 化剂足以分析此范围的 TOC。

表 1 中的分析数据包括加标浓度、测自空白 24%硫酸 溶液的 TOC、实测 TOC、以及回收 TOC 的含量和百分比。回收的 TOC 值等于实测 TOC 减去空白 TOC。

表中的数据证明了分析仪能够定量分析浓酸溶液中的 低浓度 TOC。当 TOC 从 2 ppm 降至 0.2 ppm 时，回收率百分比就会从 偏离，这主要是因为加标浓度（200 ppb）接近空白浓度（180 ppb）。在这种低浓 度下，空白浓度或仪器基线的波动会导致结果的波动。

表 1：在 24% H2SO4中的 TOC 分析

第二项测试分析了各种浓度硫酸的 TOC 回收率。将 1  ppm TOC 的 KHP 分别加到 1、5、10 和 24%的 H2SO4中， 测量数据如表 2 所示。回收的 TOC 值等于实测 TOC 减 去空白 TOC。

表 2：1 - 24% H2SO4的 KHP 回收率

5 - 24% H2SO4的 1 ppm TOC 回收率非常好， 但 1%  H2SO4的 TOC 回收率就偏离了 45%。 当 TOC 浓度接近 空白 TOC 浓度时，空白测量值的波动会显著影响到计 算的 TOC 结果。

测试还评估了 Sievers InnovOx 实验室型分析仪分析 24% ACS 级硫酸中 0.1 - 0.5 ppm 范围 TOC 的能力。分 别将 100、200、300 ppb KHP 加到 ACS 级硫酸中，测 量结果如表 3 所示。

表 3：24% H2SO4的低于 500 ppb 的 KHP 回收率

测量结果显示了预期的增长趋势。100 ppb 加标显示 了 50 ppb 的增长，200 ppb 加标显示了 120 ppb 的增 长，300 ppb 加标显示了 230 ppb 的增长。显然，分 析仪能够检测出 410 ppb 基线上的 50 ppb 的增长， 这表明分析仪的灵敏度完全适用于分析如此低的浓度。 对硫酸进行高灵敏度分析的限制因素是基体中的基线 TOC。同任何其它分析一样，基线值附近的结果容易 变化。人们都知道，H2SO4的纯度低于同样浓度的其 它无机酸（如 HCl、HNO3等）的纯度，因此不难预料， 纯品 H2SO4中含有一定量的有机杂质。

结论 

Sievers InnovOx 实验室型分析仪能够精 准地测量出浓度Z 高为 24%的硫酸中的 TOC。 Z 高 2 ppm KHP 的 实测回收率具有出色的精确性和准确性。空白测量值 的大小和稳定性是对 H2SO4进行高灵敏度 TOC 分析的 限制因素。分析仪的灵敏度（检测限 LOD = 水中的 50 ppb）足以区分 100、200 和 300 ppb TOC。分析仪 在整个测试过程中表现出极 佳的耐用性，且能耐受 H2SO4基质，无降解迹象。

       按照欧洲药典(EP 2.2.44)与美国药典 (USP 643), 制YY水中TOC的浓度应≤ 0.1 mg/l ，用于TOC分析的仪器的检出限应为0.05 mg/l 或更低。
       检测的强制性限制远远超过了acquray TOC。图1显示的是使用acqurayTOC分析的0.05 mg/l TOC标准溶液的峰值，与基线明显不同，与TOC浓度为0.03 mg/l的纯水相比，峰值面积更高。两种样品的TIC浓度相同，达到了要求的重现性。注射量为10毫升，可用40毫升的小瓶进行三次重复分析。使用acquray TOC可以获得更高的注射量，Z高可达40毫升，这将进一步改善由于碳量差异较大而导致的低浓度分离。

图1. 分析含30ppb TOC 的纯水与含50ppb TOC的标液， TOC与TIC显示在同一谱图中

       采用五种标准溶液对acquray TOC进行校准， TOC浓度范围为0.05mg/至0.09 mg/l。 标液的线性和重现性均良好(见图1和表1)。根据校准报告，可以计算出检测限为2ppb。

表 1.采用acquray TOC分析TOC含量为50-90ppb的标液的结果

图 2. 0.05 mg/l 至0.09 mg/l的5点校准

       在样品制备之前，对玻璃器皿进行消毒，并进行非常精确的操作是非常重要的，以达到稳定可靠的结果。此外，所有潜在的污染都必须避免。使用过硫酸盐作为氧化剂是可以避免的，因为强紫外线灯的功率足以氧化如此低的碳量。另外，酸化还应使用痕量分析用的磷酸(纯度≥99.999%)。

结论

       结果表明， acquary TOC适合分析低ppb级的碳。因此，acquray TOC 分析仪是实验室分析超低碳浓度的样品的li想选择。

简介
       清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的。清洁验证策略的必要性已经要求去寻找一个定量的、精确的方法，确定制药生产过程中的污染物或者清洁残渣是否存在。
测试方法
       当前有两种清洁验证方法需要采用 TOC 分析：棉签技术和清洗水技术。下面是这两个方法的主要叙述。
棉签技术
       棉签技术需要一些棉花，聚酯、聚亚安酯或者 Teflon^®的棉签，采集制药生产罐内部某些区域的样品。这些区域可以是罐的内壁，也可以是一个称作“试样” 的小板（在生产过程中，这个小板悬浮在产品的表面，作为生产用罐清洁和清洗程度的标志物）。棉签放置于要采样的表面，擦拭整个样品表面。 擦拭的方向和压力在清洁标准操作规程（SOP）中作了定义。然后萃取这个采样过的棉签。将棉签放入一个装有酸性溶液的小瓶中，然后执行超声波或者离心处理，Z后分析此酸性溶液的 TOC 浓度。
       也可以通过将棉签放入一个密封的、装有 5%磷酸和 100 克/升过硫酸钠溶液的玻璃安瓿瓶中，之后分析这个棉签浸取液。无机碳形式的二氧化碳被吹扫到环境中，然后密封这个玻璃瓶。玻璃瓶被加热到100℃并保存指定的时间。Z终，打开玻璃瓶， TOC 以二氧化碳的形式被吹出并进行检测。
清洗水方法
       这个过程包括：在产品生产之前分析取自设备的清洗水，然后在清洁和清洗了生产设备之后再次分析这个清洗水。比较两次的分析结果以证实设备的清洁度。
清洁验证中TOC分析的优势
       TOC 分析具有检测原材料、生物制品、清洗物质、清洁剂和其它有机污染物等很多应用场合。 TOC的结果是重复的以及定量的，并且不会受到特定物质的干扰。这使 TOC 的结果能够被快速地进行准确无误的验证。
结论
       通过快速和准确的分析， TOC 分析仪能够检测制药行业生产水中大量的有机污染物。在 TOC 分析的广泛的应用中，OST 和清洁验证只是其中的两项应用。随着法规条例的不断补充， TOC 分析像其它方法和技术一样，其重要性将不断地提高。虽然如此，需要做更多的研究，使 TOC 的分析在制药行业发挥Z大的效率。