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- hanshuang885 2015-12-16 00:00:00
- 1.尘毒物质侵入人体的途径 在生产环境中,毒物主要经呼吸道、皮肤和消化道侵入人体。 (1)经呼吸道侵入 生产条件下的化学物质,主要是通过呼吸道侵入人体,经研究证明,在全部职业中毒病例中,有95%是由于工矿企业空气中的蒸气、烟雾、粉尘等各种有毒物质,经呼吸道侵入引起的。人体肺泡表面积约90~160m2,每天吸入空气约12m3(约15kg)。空气在肺泡内流速慢,接触时间长,肺泡上有大量的毛细血管且壁薄,这些都有利于有毒气体、蒸气以及液体和粉尘的迅速吸入,而后由血液分布到全身各个器官而造成中毒。吸入的毒物愈多,中毒就愈厉害。 从鼻腔至肺泡整个呼吸道各部分的结构是不同的,因此,对毒物的吸收程度就不一样,愈入深部,表面积愈大,停留时间愈长,吸收量愈大。劳动强度、环境温度、湿度、接触毒物的条件和毒物的性能等因素,都将对吸收量有影响。肺泡内的二氧化碳,也能增加某些物质的溶解度,从而促进毒物的吸收。 (2)经皮肤侵入 有些毒物可透过无损皮肤和经毛囊的皮脂腺被吸收。经表皮进入体内的毒物要经三种屏障,diyi道是皮肤的角质层,一般分子量大于300的物质,不易透过无损的皮肤;第二道是位于表角质层下面的连接角质层,其表皮细胞,富有固醇磷酯,它能阻碍水溶性毒物的通过,而让脂溶性毒物透过,并扩散,经乳头毛细血管而进入血液;第三道是表皮与连接处的基膜。脂溶性毒物经表皮吸收后,还需有水溶性才能进一步扩散和吸收。所以水、脂都溶的物质(如苯胺),易被皮肤吸收。只脂溶而水溶极微的苯,经皮肤吸收量较少。 毒物经皮肤进入毛囊后,可绕过表皮的屏障直接透过皮脂腺细胞和毛囊壁而进入,再从下面向表皮扩散。但这个途径不如表皮吸收重要。 如果表皮屏障的完整性被破坏,如外伤、灼伤等,可促进毒物的吸收。粘膜吸收毒物的能力远较皮肤强,部分粉尘可以通过粘膜吸收。 (3)经消化道侵入 许多毒物可通过口腔进入消化道被吸收。 胃肠道的酸碱度是影响毒物吸收的重要因素。胃内食物能促进或阻止毒物通过胃壁的吸收。胃液是酸性,则具有阻止电离作用,因而增加其吸收。胃内的食物,蛋白质和粘液蛋白类等,则可减少毒物的吸收。 小肠吸收毒物的重要原因是肠内碱性环境和较大的吸收面积。弱碱性毒物在胃内不易被吸收,当到小肠后,就转化为非电离物质被吸收。 来源:www.examda.com 小肠内分布不少酶系统,可使与毒物结合的蛋白质或脂肪的分解,从而释放出游离的毒物而促进其吸收。在小肠内,物质可经细胞壁直接透入细胞。此种吸收方式,对毒物的吸收起重要作用,特别是对大分子的吸收。 2.毒物对人体的危害 (1)毒物对全身的危害 毒物吸收后,通过血液循环分布到全身各组织或器官。由于毒物本身理化特性及各组织的生化、生理特点,进而破坏了人的正常生理机能,导致中毒的危害。中毒可分为急性中毒、亚急性中毒和慢性中毒三种情况。有些中毒只有急性型而无慢性中毒现象,如氧化锌烟尘引起的铸造热;另一些主要表现为慢性型,而很少有急性中毒,如铅锰中毒。在职业病中以慢性中毒为多见,急性中毒仅在事故场合出现,危险性很大。亚急性中毒属于急性中毒范畴。下面分别介绍不同中毒情况下对人体的危害。 急性中毒对人体的危害。急性中毒是指在短时间内大量毒物迅速作用于人体后发生的病变。由于毒物的性能不同,对人体各系统的危害亦不相同。 对呼吸系统的危害:刺激性气体、有害蒸气和粉尘等毒物,对呼吸系统将会引起窒息、呼吸道炎症和肺水肿等病症。 对神经系统的危害:四乙基铅、有机汞、苯、环氧乙烷、三氯乙烯、甲醇等毒物,会引起中毒性脑病,表现在神经系统症状,如头晕、头痛、恶心、呕吐、嗜睡、视力模糊以及不同程度的意识障碍等。 对血液系统的危害:急性职业病中毒可导致白细胞增加或减少,高铁血红蛋白的形成及溶血性贫血等。 对泌尿系统的危害:在急性中毒时,有许多毒物可引起肾脏损害,如四氯化碳中毒,会引导起急性肾小管坏死性肾病。 对循环系统的危害:毒物锑、砷、有机汞农药等,可引起急性心肌损害;在三氯乙烯、汽油等有机溶剂的急性中毒中,毒物刺激β–肾上腺素受体而致心室颤动;刺激性气体引起的肺水肿,由于渗入大量血浆及肺循环阻力的增加,可能出现肺原性心脏病。 对消化系统的危害:经口的汞、砷、铅等中毒,可发生严重的恶心、呕吐、腹痛、腹泻等类似急性肠胃炎的症状;一些毒物,如硝基苯、、氯仿及一些肼类化合物,会引起中毒性肝炎。 慢性中毒对人体的危害。由于长期受少量毒物的作用,而引起的不同程度的中毒现象。引起慢性中毒的毒物,绝大部分具有积蓄作用。人体接触毒物后,数月或数年后才逐渐出现临床症状,其危害也是根据毒物的性能,表现于人体的各系统。大致有中毒性脑、脊髓损害、中毒性同周围神经炎、神经衰弱症候群、神经官能症、溶血性贫血、慢性中毒性肝炎、慢性中毒性肾脏损坏、支气管炎以及心肌和血管的病变等。 (2)工业粉尘对人体的危害 粉尘主要来源于固体原料、产品的粉碎、研磨、筛分、混合以及粉状物料的干燥、运输、包装等过程。 工业粉尘对人体危害Z大的是直径在0.5~5μm的粒子,而工业中大部分粉尘颗粒直径就在此范围,因此,对人体危害Z大。 粉尘的物理状态、化学性质、溶解度以及作用的部位不同,对人体的危害也不同。一般,刺激性粉尘落在皮肤上可引起皮炎;夏季多汗,粉尘易堵塞毛孔而引起毛囊炎,脓皮病等;碱性粉尘,在冬季可引起皮肤干燥、皲裂;粉尘作用于眼内,刺激结膜引起结膜炎或麦粒肿;毛皮加工厂的粉尘和黄麻的粉尘对某些人有致敏作用,吸入后可引起支气管哮喘。 长期吸入一定量粉尘,就会引起各种尘肺,如吸入煤尘,引起煤尘肺,吸入植物性粉尘,引起植物性尘肺。游离的二氧化矽、矽酸盐等粉尘,可引起肺脏弥漫性、纤维性病变的产生。 (3)毒物对皮肤的危害 皮肤是机体抵御外界刺激的diyi道防线,在从事化工生产中,皮肤接触外界刺激物的机会Z多,在许多毒物刺激下,会造成皮炎和湿疹、痤疮和毛囊炎、溃疡、脓疱疹、皮肤干燥、皲裂、色素变化、药物性皮炎、皮肤瘙痒、皮肤附属物及口腔粘膜的病变等症。 (4)毒物对眼部的危害 化学物质对眼的危害,可发生于某化学物质与组织的接触,造成眼部损伤;也可发生于化学物质进入体内,引起视觉病变或其它眼部病变。 化学物质的气体、烟尘或粉尘接触眼部或化学物质的碎屑、液体飞溅到眼部,可能发生色素沉着、过敏反应、刺激炎症或腐蚀灼伤。如醌、对苯二酚等,可使角膜、结膜染色;硫酸、盐酸、硝酸、石灰、烧碱和氨水等同眼部接触,可使接触处角膜、结膜立即坏死糜烂,与碱接触的部位,碱会由接触处迅速向深部渗入,可损坏眼球内部。由化学物质中毒所造成的眼部损伤有视野缩小、瞳孔缩小、眼睑缩小、眼睑病变、白内障、视网膜及络膜病变等。 (5)毒物与致癌 人们在长期从事化工生产中,由于某些化学物质的致癌作用,可使人体内产生肿瘤。这种对机体能诱发癌变的物质称为致癌原。 职业性肿瘤多见于皮肤、呼吸道及膀胱,少见于肝、血液系统。由于致癌病因与发病学尚有许多基本问题未弄清楚,加之在生产环境以外的自然环境中,也可接触到各种致癌因素,因此,要确定某种癌是否是仅由职业因素而引起的,必须要有较充分的根据。 3.原材料、半成品和成品的毒性 化工生产所用原材料、半成品和生产成品,大多是有毒性物质。为了有效地防止其对人体的侵害,必须了解其性质,以便采取有效的措施,防止毒物对人体的毒害。
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早在几十年前,研究者们首次发现,外源的mRNA经肌肉注射至小鼠体内后有相应的蛋白表达,这也成为了mRNA疫苗的雏形。人们一直以来都希望能够生产出一种灵活、易于生产、安全有效的疫苗。而mRNA疫苗就是一种可以满足这些需求的,具有良好的发展前景的新疫苗。而时至今日,在新冠疫情的背景下,mRNA疫苗也不负重望的成为了一颗耀眼的明星,辉瑞、Moderna等公司的mRNA新冠疫苗相继展现出了良好的预防效果,使得mRNA疫苗愈发受到人们的关注。
而合适的mRNA递送载体一直是制约mRNA疫苗发展的一大瓶颈,一个合适的mRNA递送载体可实现对mRNA的GX包载,并在体内实现良好的表达效果。目前常用的几种mRNA递送载体主要包括:聚合物材料、多肽、脂质纳米粒。下面我们就简要介绍一下这几种mRNA递送载体。
(一) 聚合物材料早期人们采用聚合物材料来进行核酸的递送,如聚乙烯亚胺(polyethylenimine,PEI)、聚氨基酯(PBAE)、壳聚糖等。大多数用于mRNA递送的聚合物材料都需要进行脂肪酸链的修饰,以改善其安全性,但这些材料的应用目前都只停留在临床前研发阶段。有研究就采用PEI用于将DNA通过吸入的方式输送到肺部。然而PEI不易分解,因此对于可能需要的重复给药,聚合物可能累积并引起副作用。【1】也有研究采用分支型的聚胺基聚合物进行mRNA的包载,构建一套树状聚合物RNA纳米粒,并成功在体内表达出了对抗翟卡病毒、埃博拉病毒的相关抗体。【2】
图1. 麻省理工研究团队采用
聚合物材料制备的mRNA纳米粒【1】
(二) 多肽也有少量的研究中采用了细胞穿膜肽(Cell-penetrating peptides,CPPs)用于mRNA的递送,如采用包含有两亲性序列精氨酸-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸(Arg-Ala-Leu-Ala)的细胞穿膜肽来结合mRNA构建成一种CPP-mRNA复合纳米粒,其可以发挥CPP跨越细胞膜的能力,将mRNA很好的递送到细胞内,并引发了良好的T细胞应答。【3】
(三)脂质纳米粒
人们采用离子化的脂质进行siRNA的递送,并在2018年由Alnylam制药公司推出了上市的RNAi药物Onpattro,其就是通过离子化的脂质制备的脂质纳米粒(Lipid nanoparticles,LNPs)进行siRNA的包载和递送。受其启发,目前研究者们也纷纷选择LNPs作为mRNA递送的载体。LNPs主要通过阳离子的磷脂材料与其他辅助磷脂完成颗粒的构建,通过RNA所带的负电与阳离子磷脂的正电相互吸附,可实现较高的包载效果,并且在体内由低密度脂蛋白介导的胞吞机制可使纳米粒子成功被细胞摄取,实现良好的细胞摄取效果。在胞内经由内含体途径将mRNA成功释放,转运到细胞质中进行表达,产生相应的蛋白表达。同时良好的体内安全性也使他更具竞争力,在多种传染性疾病的预防及ZL方面展现出了较好的效果。其中已有大量的研究已经进入了临床研究阶段,如在两项临床一期的流感病毒疫苗研究中,通过LNPs包载核苷酸修饰的mRNA,所产生的机体免疫应答与传统的灭活流感病毒疫苗相似,并且安全性也基本一致。【4】在新冠疫情的背景下,辉瑞与Biotech的mRNA疫苗更是紧急上市,同样采用LNPs作为mRNA的递送载体,并展现出了超过90%的有效率。
图3. 常见的LNPs构造
目前在多种mRNA递送载体中,LNPs还是更优的选择,但是如何开发出新的配方材料,打破相关ZL壁垒,同样是相关研究者争相努力的方向。同时伴随着RNA序列编辑、RNA的大批量快速生产等相关研究的进一步发展,未来mRNA疫苗相关技术会愈发成熟,会引领接下来一段时间的药物研发相关的风潮。
参考文献:
1. James Cliff Kaczmarek, Kevin J Kauffman et al.: Optimization of a Degradable Polymer-Lipid Nanoparticle for Potent Systemic Delivery of mRNA to the Lung Endothelium and Immune Cells. Nano Lett 2018, DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b02917.
2. Chahal JS, Khan OF, Cooper CL et al.:Dendrimer-RNA nanoparticles generate protective immunity against lethal Ebola, H1N1 influenza, and Toxoplasma gondii challenges with a single dose. Proc Natl Acad Sci USA 2016,113:E4133-4142.
3. Udhayakumar VK, De Beuckelaer A et al.: Arginine-rich peptide-based mRNA nanocomplexes efficiently instigate cytotoxic T cell immunity dependent on the amphipathic organization of the peptide. Adv Healthc Mater 2017, 6.
4. Feldman RA, Fuhr R et al.: mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses of pandemic potential are immunogenic and well tolerated in healthy adults in phase 1 randomized clinical trials. Vaccine 2019, 37:3326-3334.
纳米药物制备系统
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