动态hERG模型可增强心脏安全性评估

心脏毒性测试对于确保新药的安全性至关重要，是药物开发过程中不可或缺的环节。综合体内抗心律失常试验（CiPA）倡议旨在通过整合多种数据源，包括hERG通道试验，来提高对药物诱导心律失常的预测能力。鉴于hERG抑制的相关风险，在制药行业中，对新药候选物是否抑制hERG通道进行筛查已成为惯例。然而，传统的评估方法，如IC50测量，在不同的实验条件下表现出很高的变异性。最近研究进展表明，通过模拟药物与hERG结合动态可以增强对心脏毒性的早期评估。同时，现有CiPA模型未能完全捕捉药物与hERG相互作用复杂性。因此需要更准确动态模型以更好地反映药物依赖状态结合特性和捕获动态。

最近一项研究提出了一种经过实验验证创建药物-hERG通道相互作用动态模型方法。研究人员使用高通量自动化平台SyncroPatch 384对表达hERG通道HEK细胞进行实验，并应用三种不同电压钳制协议（P80、P0和P40）获取实验数据。利用这些数据生成十个已知IKr阻断剂动态马尔可夫模型，并使用这些模型模拟APD延长并评估动态与静态药物相互作用影响。

实验结果表明，在某些情况下存在显著的协议依赖性差异，药物反应范围广泛。动态模型准确地反映了这些实验结果，而CiPA模型则未能做到。这些模型成功展示了状态依赖性结合和捕获动态在预测IKr和APD药物效应中的重要性。动态模型还显示出与静态模型相比明显的APD延长差异，突出了药物动力学在评估心脏毒性方面的关键作用。CiPA动态模型未能再现实验中观察到的IC50值的协议依赖性，凸显了新开发的动态模型在捕捉药物偏好状态依赖性结合特性方面优越之处。总体来看，这些发现表明将药物动力学纳入考虑范围对于准确预测APD延长和潜在室性心律失常风险至关重要，并提供了比当前CiPA模型更可靠方法。

背景和目的：评估药物对心脏毒性的影响对于新化合物的开发至关重要。模拟药物与hERG通道结合动力学可以改善早期心脏毒性评估。我们之前开发了一种方法，能够生成基于偏好状态依赖性结合特性、捕获动态和IKr阻断起始点的Markovian模型，并使用简单的电压钳制协议。在这项研究中，我们使用真实的IKr阻断剂来验证该方法，并探究药物动力学对动作电位延长的影响。

方法：我们在HEK细胞中稳定转染hERG并利用Nanion SyncroPatch 384i进行实验。采用P-80、P0和P40三种协议获取药物实验数据，并通过我们自己设计的流程生成Markovian模型。同时还构建了相应静态模型，并运用修改后的O'Hara-Rudy动作电位模型来模拟动作电位持续时间。

结果：借助我们提出的电压钳技术和模型，成功地得到了10种已知IKr阻断剂实验Hill图以及IKr阻断起始点数据。与CiPA（Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay）所采用的动态模型不同，这些生成出来的模型成功地复现了相关实验数据。当使用动态和静态两类模型来仿真药效时，观察到明显APD延长方面存在差异。

结论：这10种已知IKr阻断剂所构建出来具有代表性且可验证性强度较高，在对于描述药物-hERG通道相互作用进行建立时具有重要意义，并凸显了状态依赖性结合、捕获动力学以及IKr阻断时间进程在评估药效甚至是在稳定状态下均具有重要意义。