干细胞领域：Nature重磅发文，首次实现化学小分子诱导多潜能干细胞

多潜能干细胞具有无限增殖的特性和分化成生物体所有功能细胞类型的能力，使其在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等领域具有广泛的应用价值，尤其在再生医学领域中发挥着关键的作用。如何使高度分化的成体细胞重获类似胚胎发育早期的多潜能状态，一直是干细胞与再生医学领域研究的重点内容之一。

2022年4月13日，北京大学邓宏魁教授及其团队在顶级期刊Nature上发表题为“Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells”研究论文。首次在国际上报道了使用化学小分子诱导人成体细胞转变为多潜能干细胞这一突破性研究成果，运用化学小分子重编程细胞命运（化学重编程），是继“细胞核移植”和“转录因子表达”之后的新一代的，由我国自主研发的人多潜能干细胞制备技术，为我国干细胞和再生医学领域的发展解决了底层技术上的卡脖子问题。

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本次研究的最大的突破是在人成体细胞中首次通过化学小分子转化成了多能干细胞，开创了一种全新的体细胞重编程体系。
 

研究团队筛选和组合了大量的小分子化合物，最后发现人成体细胞在特定化合物的诱导下，发生了类似去分化的现象，获得具有一定可塑性的中间状态。也就表明，通过一系列化学刺激，研究团队成功诱导出了人CiPS细胞。
 

为了摸清人体细胞化学重编程的轨迹，研究团队开展了精确到单细胞层面的分析，并确定重编程过程中的三个连续关键阶段：第一阶段：激活去分化与再生相关基因。此阶段中，体细胞关联程序被下调，而多种参与胚胎发育、细胞增殖的基因被明显上调，且激活了这些特定基因的转录过程，细胞表观遗传修饰呈现与去分化、再生基因激活相关的整体低甲基化状态。第二阶段：XEN（原始内胚层）程序激活。该阶段内高度表达与原始内胚层（XEN）相关的基因与转录因子，并在末期由XEN样状态转变为多能细胞状态。第三阶段：建立细胞多能网络。细胞高度表达多能干细胞的标志物，此类干细胞在适宜条件诱导下，具有无限增殖的能力。研究团队针对每一个阶段的发育的终点与核心调控途径，筛选得到不同的化合物组合来对细胞的重编程进行精细的调控。
 

研究中，研究人员确定了JNK信号通路是化学重编程过程中的主要障碍，抑制JNK信号通路对通过抑制炎症信号诱导细胞可塑性和再生相关程序的必要性。在三个阶段中，核心的调控通路为JNK通路，JNK信号通路在神经元变性和稳态方面发挥重要作用，是再生医学研究的潜在靶点。
 

研究发现了关键化学小分子：CHIR-99021、616452及TTNPB显著影响了再生基因LIN28A激活，抑制体细胞程序下调，而JNK-IN-8可恢复细胞可塑性特征。这些调控内源性细胞途径和表观遗传靶点的小分子，通过化学协同作用，成功将人类体细胞从紧密锁定的分化状态中释放出来。
 

图片来源于文章
 

在再生医学领域，纯化学诱导的方法，无疑使iPSC应用前景更为广阔，既能突破日本专利的技术封锁，又能推进成体细胞诱导分化为多能干细胞的底层技术发展，大大提高我国在干细胞和再生医学领域的国际竞争力，同时为细胞治疗领域提供更为广阔的思路。
 

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