免疫系统中两个关键酶复合物的原子结构

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【导读】近日来自美国宾夕法尼亚大学医学院和荷兰乌特勒支大学的科学家组成的研究小组揭示了人类补体系统中两个关键酶复合物的原子结构，研究论文发表在12月24日的Science上。补体系统是机体...

近日来自美国宾夕法尼亚大学医学院和荷兰乌特勒支大学的科学家组成的研究小组揭示了人类补体系统中两个关键酶复合物的原子结构，研究论文发表在12月24日的Science上。

补体系统是机体重要的免疫效应系统之一，由血浆补体成分、可溶性和模型补体调节蛋白、补体受体等30余种糖蛋白组成，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。当受到抗原-抗体复合物或微生物激活时，可发挥调节吞噬、裂解细胞、介导炎症、免疫调节和清除免疫复合物等多种生物学效应。研究证实补体系统异常至少与30多种疾病相关，包括中风、心肌梗死以及年龄相关性黄斑退行性改变等。

“新研究发现为我们开发新的药物ZL提供了一个分子支架，”宾斯法尼亚大学医学院的JohnLambris博士说：“现在我们知道了哪些区域对于这些补体蛋白的活性至关重要，基于此我们就能设计出特异的补体YZ剂靶向相关复合物，YZ补体激活的级联反应。”

机体补体系统的激活是一个非常复杂的生化过程，有多个分子和细胞事件参与其中，补体活化Z终可招募和活化免疫细胞，并破坏和清除机体内的病原体和损伤细胞。在补体效应的放大连锁反应中，补体蛋白C3首先活化裂解为C3b，C3b在靶细胞表面与B因子结合形成C3bB复合物。D因子裂解C3bB复合物生成活性的C3bBb，而C3bBb复合物作为旁路途经的C3转化酶，又可进一步裂解C3，这样使得补体级联反应不断的快速放大。在新研究中Lambris针对这一过程中关键的两个酶复合物C3bB和C3bBD进行了研究。

为了获取C3bB和C3bBD的结构图像，研究人员首先生成了一些可使复合物稳定在活性状态的突变蛋白。然后，Lambris和合作者、荷兰乌特勒支大学的Gros利用X射线衍射晶体分析技术在原子水平上详细地分析了两个复合物。他们发现在与C3b结合后，B因子改变了自身的形状形成了一种“开放激活”的C3bB复合物。D因子本身由于存在一个自身YZ环阻断了酶的活性位点从而使其处于失活状态。当D因子特异地与C3bB复合物结合后，YZ环改变了它的位置，从而激活D因子裂解C3bB形成了C3bBb复合物。

“新研究发现为补体系统的几个安全特性从分子水平上提供了解释。它揭示了自身失活的D因子与C3bB结合后激活的机制，表明补体系统利用了一种‘双保险’机制防止在缺乏靶目标时异常激活补体，”Lambris说：“此外研究数据可以帮助我们设计出D因子的YZ物，这或许将有助于推动补体相关疾病的ZL。”

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2004-11-08 09:23:03

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