直播回顾 | 华西钟治晖教授做客「大成学堂」，分享非人灵长类脑血管疾病动物模型中的创新和应用

11月3日，“大成学堂 | 卒中研究系列讲座”第四期直播课圆满举办。本次直播课，特邀四川大学华西医院灵长类疾病动物模型研究室主任钟治晖教授，围绕“非人灵长类脑血管疾病动物模型中的创新和应用”主题，分享自身团队建立的脑卒中动物模型，并和网友们带来精彩的互动答疑，实践与理论相结合，干货满满！

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在建模过程中，脑血流的监测非常重要。通过脑血流监测，可以排除线栓造成的脑损伤造成的行为学的异常，从而判断造模是否成功。在分享中钟教授介绍瑞沃德的激光散斑成像系统是进行脑血流监测的有力工具。实际上，脑血流的监测在卒中类研究中不仅对于模型的质控十分重要，同时在其他的神经系统疾病中也应作为参考指标，如AD、PD、癫痫等都会伴随着脑血流的生理变化。

虽然啮齿类动物模型在神经研究领域特别是脑卒中领域有很多研究和成果，但是这些研究成果的新药研发临床转化率非常低。究其原因，研究所用模型有很大影响。在通过一系列的对比，我们可以了解到灵长类作为造模的实验动物具有许多优势：灵长类动物有脑回灰质/白质比更高(更接近人)；灵长类血管更大更粗，可以使用介入手段造模，临床特征更接近于人；灵长类动物模型能提供神经系统疾病研究最/好的标本——脑脊液……完整内容敬请观看课程视频。

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在直播尾声的互动答疑环节，钟治晖教授结合自身已有的研究经验，细致详实地一一解答大家的困惑。

聊天区部分问题详解（文字版）

1.建立stroke模型一年后，猴子的长期神经功能缺损是否还明显？

答：猴子的脑缺血模型建立后，在1年后不会有明显的神经症状，通常在1个月后神经症状基本就消失恢复正常的生活。从动物福利的角度出发，也要求动物在1个月后能够恢复正常的生活，然后形成队列进行持续的观察。

2.大动物模型建立后多长时间取脑脊液，需要多少量的样品？

大动物取脑脊液需要先通过手术埋置取液管，可随时取样品并无时间限制，一般需要的样品量为200-300μl。

3.做非人灵长类行为学实验一般样本量多少是比较合适的？

大动物的实验有别于小动物实验，并不是近交系或封闭群，大动物遗传背景比较一致，方差较小，因此并不需要完整的高、中、低剂量的大量动物。灵长类动物实验最重要的是数据可以前后对比。一般先查阅对应的背景数据库，再决定是否进一步深入研究。

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「大成学堂」以建立“全 球精英分享先进技术，解析领域内研究热点”为宗旨的知识分享平台。栏目开播以来已开展了近10场直播活动，超10名海内外知名学者在此讲授生命科学学术理论、实验技术等课程。欢迎大家进入「大成学堂」专题页，学习相关课程。

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脑卒中是严重危害人类健康的疾病之一，目前尚缺乏有效的治疗手段，脑卒中领域的药物研发临床转化率也非常低。非人灵长类动物作为脑卒中模型动物，在脑结构和生理上与人类更接近，可提供相较常规啮齿类模型更多的科学价值。非人灵长类动物作为脑卒中模型动物为卒中研究带来了研究思路和技术路线的变化，提供了更丰富的科学和转化价值，提升了新药研发的效率。

2022年11月3日（周四）19：00，“大成学堂|卒中研究系列讲座”第四期特邀四川大学华西医院灵长类疾病动物模型研究室主任钟治晖教授，和大家分享非人灵长类脑血管疾病动物模型中的创新和应用，为大家的卒中研究、药物研发提供新思路新方向。

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四川大学华西医院灵长类疾病动物模型研究室 主任

四川康城生物科技有限公司 董事长兼总经理

1、四川大学华西医院灵长类疾病动物模型研究室主任、教授。本科毕业于南京大学，于美国罗切斯特大学获得博士学位。

2、钟教授长期从事神经退行性及血管性疾病分子机制以及药物开发研究，于全世界最/早发现ALS中存在血脑屏障的损伤，研究成果多次在Nature Neuroscience、Journal of Clinical Investigation 等国际顶/级刊物上发表，累计引用超600次。

3、钟教授回国以后开始从事非人灵长类疾病动物模型的研究工作，承担了灵长类疾病动物模型相关的科技部“863”计划、重大专项新药创新成果转移转化试点示范项目、国家自然基金面上项目、四川经信委战略性新兴产业关键核心技术研发项目等多项基础和应用研究项目，并成功将大量相关成果产业化。

11月3日（周四）19：00

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关于「大成学堂」

「大成学堂」是由瑞沃德打造的以建立“全/球精英分享先进技术，解析领域内研究热点”为宗旨的知识分享平台。栏目每期邀请知名学者作为嘉宾，直播讲授学术理论、实验技术等课程，并设置在线问答环节，帮助初级科研学者及设备使用人员解决实验研究和设备操作过程中遇到的问题。

《礼记》言道：“九年知类通达，强立而不反，谓之大成。”此为「大成学堂」取名之源。我们期望这个平台能够帮助学习者在自己所研究领域中真正达到“知类通达，大有所成”。此为「大成学堂」终/极用意。

2022年度“大成学堂 | 卒中研究系列讲座”特邀卒中领域多位专家，系统地对卒中的前沿研究、核心技巧进行讲解，涵盖卒中机制探索、模型搭建、治/疗等多个方面。无论研究生还是科研人员，都会在卒中系列讲座中有所收获。

9月27日（周二）20：00，最/新一期「大成学堂」直播活动成功举办。本次直播，美国贝勒医学院刘海兰博士在线详解神经性厌食症新调控机制的前沿研究。该研究成果已发表在Nature Neuroscience上，题为“A D2 to D1 shift in dopaminergic inputs to midbrain 5-HT neurons causes anorexia in mice”。作为第 一作者，刘海兰博士在此次直播中细致讲解了其研究的思路，并在线解答了大家的提问，获得满屏好评。

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首先，刘海兰博士介绍了研究背景。神经性厌食症作为一种高致死的精神疾病，近年来发病率显著上升，但是其发病机制并不明确、治 疗手段也有限。目前基础研究和临床研究表明，神经性厌食症的病人伴随着多巴胺受体的多位点突变，这提示多巴胺神经系统的异常也与厌食症的发生 发展有关。同时研究表明位于中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺（dopamine）神经元和位于中脑中缝背核（DRN）的五羟色胺（5-HT）神经元能够参与调控包括进食在内的动机性行为，它们也被发现与神经性厌食症的发病机制相关。

基于这些研究背景，随后刘海兰博士分享了研究的详细情况。其团队利用TPH2-CreER小鼠模型开展了系列实验，采用神经环路示踪技术和电生理技术，首次发现了中脑腹侧被盖区-中缝背核（VTA→DRN）的DAVTA神经元→5-HTDRN神经元环路调控食欲和神经性厌食症。主要研究过程，主要为以下四方面内容：

• 低频刺激抑 制DAVTA→5-HTDRN神经环路并通过 DRD2 促进摄食行为

• 高频刺激激活DAVTA→5-HTDRN神经环路并通过 DRD1 抑 制摄食行为

• DAVTA→5-HTDRN神经环路的活动调控神经厌食症

• 5-HTDRN神经元中的 DA受体可调节神经厌食症状

直播时观众们提问踊跃，但是由于时间限制无法一一解答。在这里，我们特意整理出部分提问文字版的解答~

聊天区部分问题详解（文字版）

1.研究神经性厌食症除了常见的转基因技术、电生理技术之外，是否有新的实验方法能尝试?
答：在我们的课题中除了用了电生理，以及这些转基因小鼠模型之外，我们也使用了化学遗传学、光遗传学方法去慢性或急性的操控神经元的活性，同时我们也使用了光纤记录，实时记录神经元的活性改变。

2.aba小鼠的成功率和存活率有多少?
答：在这个过程中我们的那个存活率，因为我们这边动物protocal上限制的是如果小鼠的体重低于原始体重的80%，就必须要处死，所以我们算存活率是当小鼠体重降到它原来体重的80%的时候，我们就认为这只动物已经死了。所以在我们的aba模型中，通常到第三天左右就会有动物的体重低于原来体重的80%，然后随着到第四天第五天可能会有50%左右的小鼠体重低于80%。

3.激活DRN中5HT神经元如何能减少进食？

答：5-HT神经元它在摄食中的作用已经有很多报道了。有一些报道说5-HT神经元可以投射至下丘脑的POMC和AgRP神经元。POMC和AgRP神经元在摄食中的作用也是被许许多多研究证实的。POMC神经元它可以抑 制AgRP神经元，激活食欲。而5-HT神经元可以通过它的受体抑 制AgRP神经元，同时激活POMC神经元活性来抑 制食欲。

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张洋浔 博士

南京大学博士，致力于研究内源性神经递质/调质系统及外源性药物对前庭代偿的影响及神经机制，擅长应用全细胞膜片钳记录、环路示踪、光/化学遗传学操控方法、光纤记录等实验技术。相关研究成果发表在Journal of Neuroscience, Biomedicine & Pharmacotherapy, Neuroscience Bulletin等学术期刊。

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10月28日(周四) 19:00

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主题

基于临床脑血管病研究需求的实验动物模型选择和建立

1. 人类脑血管疾病相关模型的制作，聚焦该类模型的制作要点、相关种类、设计原则及评估原则

2. 影像学和动物行为学检测评估模型，分享宏观、介观、微观方面不同技术的优势与局限

主讲嘉宾：杨国源教授

1.上海交通大学Med-X研究院科研副院长，上海交通大学Med-X 研究院博士生导师，美国医学生物工程院会士（AIMBE），美国心脏协会会士（FAHA）

2.在国际上首创小鼠大脑中动脉缺血和缺血再灌注损伤模型，率先应用转基因技术对缺血性脑损伤进行基因治疗

3.发表论文300+，H-因子71，总引17000余次 ，30多篇论文单篇引用超100次

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