【HANSON】使用RDS Phoenix自动化扩散站进行IVRT方法测定Eucrisa局部用软膏的释放速率

Eucrisa 是辉瑞旗下 Anacor Pharmaceuticals Inc. 拥有的一款专利参考上市药物（RLD）产品，其软膏含有2% 的Crisaborole，适用于治疗轻度至中度的湿疹（特应性皮炎）。该产品的专利预计于2026年12月14日到期。

Teledyne Hanson 开发并验证了一种使用 Phoenix RDS（自动化扩散测试仪）进行 Eucrisa 体外释放测试（IVRT）的方法。经过验证的 IVRT 方法可用于支持仿制药产品与参考上市药物（RLD）生物等效性（BE）的证明。美国食品和药物管理局（US FDA）建议采用 IVRT 方法来评估药品的一致性，这在 SUPAC-SS 指南中有详细说明^{[1, 2]}。此外，IVRT 也在美国药典（USP）的通用章节<1724>中被确立为规范程序，该章节描述了测试程序、设备和统计方法，以证明产品的相似性或一致性^[3]。对于某些类型的产品，FDA 的法规通常要求仿制产品在定性（Q1）和定量（Q2）上与参考上市药物相同^[4]。FDA 还提供了物理化学和结构特性（统称为 Q3）的推荐表征方法，这些方法可以用来识别拟议中的仿制（测试）局部用药剂型，并描述可能对其性能至关重要的药物产品属性，以支持在比较两种局部用药产品的 Q3 属性时证明其生物等效性（BE）^[5]。 

近期，人们对将 IVRT 方法作为附加措施来证明产品相似性产生了极大兴趣，这在简化新药申请（ANDA）中尤为突出。美国 FDA 已发布针对 Crisaborole 2% 的产品特定草稿指南^[6]。欧洲药品管理局（EMA）也发布了一份关于使用 IVRT 程序来评估产品质量和支持局部用药产品等价性的指导文件^[7,8,9]。

如美国药典（USP）通用章节<1724>所述，使用统计方法计算了参考上市药物（RLD）产品制剂（“已上市”）和每种Crisaborole测试制剂（“内部”）的释放速率，以计算测试/参考（T/R）比值。使用六个扩散池对两种产品进行测试，因此共获得了36个T/R比值，并按从低到高的顺序进行排列。按照要求，从列出的T/R比值中确定90%置信区间（CI），其中第8个和第29个比值分别是下限和上限。当90% CI在75%–133.33%范围内时，认为产品等效。IVRT研究是根据FDA的SUPAC-SS指南^[1]进行的。测试产品，即内部Crisaborole（2%）与参考产品Eucrisa（Crisaborole）2%进行了比较，如图1所示。 

根据SUPAC-SS指南^[1]，将样品随机放置在垂直扩散池上作为测试（T）和参考（R）产品。将R和T的累积药物释放量分别绘制成时间平方根的函数图。由于常见的测试误差如气泡、膜缺陷和非正态分布的产量测量，使用了非参数统计技术来评估测试结果。由于在IVRT期间预计会出现一些异常值（例如，由于气泡形成），因此使用了对这类异常值存在较为抗性的非参数方法。如USP通用章节1724所建议，使用Mann-Whitney U检验来计算参考和测试产品斜率比的90%置信区间（CI）。

表1. Eucrisa参考上市药物（RLD）与内部产品比较

图1.Eucrisa参考上市药物（RLD）与内部产品比较

表2. 在两个不同实验室测试的Eucrisa RLD的IVRT数据

图2. Eucrisa RLD在两个不同实验室的IVRT数据

根据美国FDA针对Crisaborole的草案指南、SUPAC-SS非无菌半固体剂型指南以及USP通用章节<1724>的推荐，对自制产品和批准的Crisaborole RLD产品进行了体外释放测试（IVRT）。自制的Crisaborole (2%) 和RLD的IVRT研究结果没有达到75%-133.33%的接受标准。通过比较仿制药，表明这些在所使用的分析测试方法下，它们的释放速率并不等同。这种不等同可能是因为仿制制剂与RLD在Q1/Q2上不同；可能主要原因是在它们的配方中使用了不同等级的聚合物。然而，在不同实验室获得的RLD样品的测试结果相互匹配，并且用50%、100%和150%标示量的2% Crisaborole自制产品的特异性符合方法特异性和灵敏度标准的接受标准。

可以得出结论，IVRT方法非常有助于准确区分释放速率，这可能反映了产品性能的差异或相似性。此外，结果表明开发的IVRT方法和使用的工具具有检测配方变化的强大能力。研究中获得的结果提供了证据，表明Phoenix RDS设备和经过验证的测试方法有能力准确测定局部用药产品中Crisaborole的释放率。这两者的结合可靠地提供了有说服力的数据，这些数据可以用于生物豁免申请中。