挑战“乳酸穿梭假说”，解开了大脑能量之谜【Unisense微电极论文解读】

在我们的大脑中，神经元就像一个个勤劳的“工人”，它们不停地进行着信息传递和思考活动，而这些活动都需要消耗大量能量。传统观点认为，大脑的能量主要来自葡萄糖（一种糖类），但当神经元活动增强时，大脑会产生一种叫“乳酸”的物质作为备用燃料。科学家们过去认为，乳酸的产生是由一种叫“谷氨酸”的神经递质被星形胶质细胞（大脑的“辅助细胞”）摄取后触发的，这个过程与神经元上的谷氨酸受体无关。这种观点被称为“乳酸穿梭假说”，意思是星形胶质细胞生产乳酸，再“喂”给神经元使用。

然而，这项研究在小鼠小脑中有了突破性发现。小脑是大脑中负责协调运动的区域，研究人员通过电刺激小脑中的“攀爬纤维”（一种神经通路），观察能量代谢的变化。结果令人惊讶：乳酸的增加并不是由谷氨酸摄取触发的，而是依赖于神经元上的AMPA受体（一种谷氨酸受体）。当使用药物CNQX阻断AMPA受体时，乳酸的生产就完全停止了，同时神经活动、血流量和氧气消耗也都大幅下降。这就像给大脑的“能量开关”按下了暂停键。

这项研究的意义重大。首先，它挑战了旧理论，证明在真实大脑环境中，神经元活动直接通过AMPA受体控制能量供应，而不是单纯依靠星形胶质细胞。其次，研究揭示了大脑能量代谢的高效耦合机制：当神经元活跃时，血流量增加带来更多葡萄糖，乳酸作为中间燃料快速生成，并与氧气消耗同步变化，确保大脑“即用即取”的能量供应。这有助于我们理解阿尔茨海默病或中风等疾病中能量失衡的根源，为开发新疗法提供了方向。总之，这项研究不仅解开了大脑能量之谜，还为“神经元主导能量代谢”的新模型奠定了基础。

本研究的亮点在于用创新实验揭示了大脑能量代谢的“控制中心”，以下是关键突破：

• 乳酸生产的真实触发者：传统认为星形胶质细胞的谷氨酸摄取是乳酸生产的“开关”，但本研究发现，在小脑攀爬纤维刺激中，乳酸的快速增加（刺激后30秒内上升30%）完全依赖于AMPA受体的激活。当用药物CNQX阻断该受体时，乳酸生产被“关停”，证明神经元活动本身才是关键驱动力。

• 能量代谢的完美耦合：研究首次实时追踪了乳酸、葡萄糖、氧气和血流的变化，发现它们高度同步。例如，乳酸的生成和消耗像“双人舞”一样紧密匹配，刺激初期快速上升，中期稳定平衡，结束后快速下降，这与氧气消耗速率完全吻合，说明大脑能量供应是一个高效的整体系统。

• 糖原无关的谜底：过去猜测乳酸可能来自糖原（一种能量储备）的分解，但使用糖原分解抑制剂DAB后，刺激引起的乳酸增加毫无变化。然而，在心脏停搏时，DAB却显著降低了乳酸峰值，这反证了乳酸主要来自葡萄糖的直接转化，而非储备能量。

• 技术方法的革新：团队结合多种高精度技术，如微透析实时监测乳酸/葡萄糖、Unisense超微电极测量组织氧分压，以及放射性标记追踪葡萄糖代谢，提供了前所未有的全视角数据，让“黑箱”般的大脑能量过程变得透明。

这些亮点不仅颠覆了旧理论，还为脑疾病研究提供了新靶点，例如针对AMPA受体的药物可能调控能量失衡。

Unisense超微电极系统实验方法操作流程

本研究使用Unisense超微电极系统精确测量大脑组织中的氧气分压（tissue Po2），这是理解能量代谢的关键环节。Unisense电极是一种微型Clark型极谱氧电极（型号OX-10），它能像“纳米探针”一样插入脑组织，实时监测氧气浓度的微妙变化。以下是操作流程的核心步骤：

1. 电极校准：实验前，将电极在37°C的饱和氧气盐水和无氧盐水中校准，确保测量准确可靠。校准重复进行，以消除误差。

2. 植入脑组织：电极通过立体定位仪精确插入小脑皮层，深度约300-600微米（相当于头发丝粗细），避开大血管，直接接触神经组织。

3. 数据记录：电极连接到高阻抗皮安电流计（PA 2000），以每秒100次的频率记录氧气分压信号。信号经过0.3 Hz低通滤波，去除心跳和呼吸噪声，保证数据“纯净”。

4. 与代谢计算结合：测量的氧气数据与脑血流量（CBF）结合，通过数学公式计算大脑氧代谢率（CMRO2）。公式为：

   tPO2=P50HCMRO22CaCBF12LCMRO2

   其中P50是血红蛋白半饱和张力，H是血红蛋白结合系数，Ca是动脉氧浓度，L是脑组织氧扩散系数。这揭示了氧气如何被神经元“燃烧”供能。

实验中，Unisense电极的数据显示，攀爬纤维刺激后，组织氧分压仅小幅上升6.1%，而氧代谢率飙升33.4%，表明神经元活动虽增加氧气消耗，但血流供应及时补偿了需求。这种高精度测量为“能量耦合”提供了直接证据。

虽然文档中未直接测量硫化氢或pH值，但Unisense系统常用于此类气体浓度监测。在本研究中，氧气分压数据是核心。以下是相关图片，它显示了刺激期间氧气分压（tPO2）和脑血流量的变化。图片紧邻操作描述，展示了实时监测结果：

图片下方文字翻译：图4. 刺激期间细胞外葡萄糖保持稳定，但心脏停搏时迅速下降。该图显示心脏停搏后葡萄糖骤降（C图）和乳酸飙升（D图），间接反映了氧气耗竭（因缺氧导致能量危机）。Unisense的氧气测量数据（如B图中的tPO2）支撑了此类分析。

总结

本研究的核心结论是，大脑小脑区域在神经元活动增强时，乳酸的生成并不是一个被动的“背景过程”，而是由AMPA受体直接控制的主动机制。这一发现颠覆了传统的“星形胶质细胞主导”模型，强调神经元自身通过谷氨酸受体调节能量供应，确保高效代谢。

研究的意义深远：它不仅解释了大脑如何在活动高峰期“省时省力”地调配能量（如乳酸快速生成与消耗的平衡），还为脑疾病治疗提供了新思路。例如，针对AMPA受体的药物可能用于治疗中风或癫痫等能量失衡疾病。

最后，技术的创新是突破的关键。Unisense超微电极等高精度工具让科学家得以“窥见”大脑内部的氧气动态，未来这类技术若应用于临床，或能早诊断脑代谢障碍，挽救更多生命。总之，这项研究将大脑能量代谢从“黑箱”变为“透明工程”，是人类理解自身最神秘器官的一大步。