山东大学仇吉川教授团队构建超声激活压电纳米刺激系统，实现长效无线深部脑电刺激

癫痫是一种由大脑神经元异常放电引起的慢性神经系统疾病，全球约有1%的人口受其影响。该疾病不仅可引发认知功能障碍和记忆减退，严重时甚至可能导致突然意外死亡及其他危及生命的并发症。脑深部电刺激（DBS）作为一种有效的神经调控疗法，在抑制癫痫发作方面显示出显著疗效。其机制是通过植入电极至脑深部特定核团，施加精准的电刺激，以调节异常的神经元活动，从而有效降低癫痫发作的频率与严重程度。

然而，DBS治疗亦伴随一系列挑战与风险。由于脑组织与植入的刚性电极之间存在机械性能不匹配及相对运动，长期植入可能导致局部炎症反应、胶质瘢痕形成、血脑屏障受损乃至神经组织损伤。此外，现行DBS手术需在皮下植入脉冲发生器并连接导联，不仅增加了术中损伤、术后出血和感染的风险，也使得整个系统更加复杂。在设备需更换或移除时，患者可能面临进一步的手术创伤。

综上所述，DBS手术本身所具有的高度复杂性与侵入性，加之高昂的设备及手术费用，不仅对患者的心理承受力构成挑战，也为其带来沉重的经济负担，从而限制了该技术更广泛的临床应用。

山东大学仇吉川教授团队在国际期刊Advanced Materials上发表研究论文《Ultrasound Active Piezoelectric Nanostimulators for Long-Acting Wireless Deep Brain Electric Stimulation to Inhibit Epileptic Seizures》，该研究创新性地提出利用压电纳米粒子作为无线纳米刺激器，用于实现深部脑电刺激，从而微创抑制癫痫发作。通过融合超声波优异的深部组织穿透能力与压电纳米粒子的高效电刺激特性，该方法在动物实验中展现出显著的抗癫痫效果，并兼具微创性、长达14周的稳定作用时间、炎症反应微弱以及精准的深部刺激等多重优势。

传统脑深部电刺激（DBS）技术通常依赖于植入电极导线来传递电信号，而本研究构建了一个全新的“纳米级无线刺激系统”，旨在克服传统方法的有创性和硬件限制。该系统的核心组件及工作原理如下：

系统的核心能量转换器是BTO@PDA压电纳米颗粒。研究人员选择了生物相容性良好的经典压电材料钛酸钡（BTO）作为核心，其高压电常数（d?? = 190 pC/N）足以在超声作用下产生可有效激活神经元的电信号。该纳米颗粒的外壳包被了聚多巴胺涂层（PDA），这一设计起到了多重关键作用：首先，它增强了生物相容性，实验证实PDA涂层将神经元的存活率从纯BTO的60%提升至94%；其次，它提高了纳米颗粒在生理溶液中的分散性与稳定性，使其能通过微注射均匀分布于脑组织；最后，也是至关重要的一点，PDA的粘附特性使其能像“魔术贴”一样牢固地附着在神经元细胞膜表面，而非被细胞吞噬，这确保了产生的电刺激能直接、高效地作用于细胞膜上的离子通道。BTO@PDA压电纳米颗粒在1MHz基频超声作用下均产生明显的电势变化，其超声强度强度远低于可能引起组织热损伤或机械损伤的阈值，从而保证了治疗过程的安全性。

压电纳米刺激器在超声作用下产生的电刺激，通过电压门控钙通道（Voltage-Gated Calcium Channel，VGCC）激活神经元和下游神经回路，并通过实验设计证实了这一机制：利用Fluo-4 AM染料进行的钙成像直观显示，超声刺激后处理组神经元内的钙离子浓度升高；在加入钙通道阻断剂（镉离子）后，激活效应完全消失，证明了钙通道是该过程的关键通路；此外，在体和体外实验均观察到，超声激活后神经元c-Fos蛋白（神经元激活的分子标志物）表达上调，进一步从分子层面验证了神经元的成功激活。

本研究对所构建的纳米级无线刺激系统进行了系统的生物安全性、长期稳定性及神经调控功能验证。

在生物安全性及长期稳定性评估方面，体外CCK-8和活/死染色结果表明，BTO@PDA纳米颗粒具有良好的生物相容性。在体实验进一步证实：小动物CT成像显示，纳米颗粒在植入后第2、10及14周时，仍稳定存在于目标脑区-大鼠大脑左腹侧被盖区（VTA），未发生迁移；组织尼氏染色显示植入区神经元形态完整，未见坏死现象；此外，通过Iba1（小胶质细胞标记物）免疫荧光染色发现，纳米颗粒植入所引发的炎症反应显著弱于传统DBS电极植入，这一优势有效解决了传统DBS技术因植入物引发的炎性反应这一核心痛点。

在神经激活与环路调控功能验证方面，通过c-Fos成像证实，只有“植入纳米颗粒 + 超声”的组合才能有效激活VTA脑区的神经元。并成功演示了对特定神经环路的精准调控：通过在VTA植入纳米颗粒，同时在与之有投射关系的伏隔核表达钙指示蛋白GCaMP6s，并利用光纤光度记录法实时观察到，当VTA的纳米颗粒被超声激活时，伏隔核的神经元也同步出现了强烈的钙信号。这一结果证明，该无线刺激技术不仅能有效激活局部神经元群体，更能实现对大脑内部特定神经环路的远程、精准调控。

本研究构建的纳米无线刺激系统，为神经调控技术提供了一种新的可能路径。它实现了从传统有线连接到无线调控、从宏观植入体到纳米材料的转变，在精准性与微创性之间取得了良好平衡。该系统既保留了电刺激的精准干预特性，又借助超声实现了无创穿透，同时通过纳米颗粒在局部的富集，降低了对超声强度的要求，有助于提升操作安全性。

在长期应用方面，纳米颗粒能够在脑区内稳定驻留，避免了因电池或硬件问题导致的二次手术。实验显示其引起的免疫反应弱于传统植入电极，长期生物相容性较好。该系统在临床转化方面也展现出潜在优势：所采用的超声设备易于小型化，未来可能发展为便携或可穿戴形式；作为一种平台型技术，其原理可适用于多种需要电刺激干预的脑疾病，如帕金森病中对丘脑底核的刺激，或抑郁症中对相关核团的调控。

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"Ultrasound Active Piezoelectric Nanostimulators for Long-Acting Wireless Deep Brain Electric Stimulation to Inhibit Epileptic Seizures." Advanced Materials

https://doi.org/10.1002/adma.202420447Digital Object Identifier (DOI)