肾脏离子通道病：质膜与细胞器离子通道及转运体的致病性突变

本文综述了肾脏离子通道病中涉及的多种质膜和细胞器离子通道及转运蛋白的疾病突变，以及相关的药物发现研究，包括经典生物物理学、药理学、高分辨率结构功能研究、虚拟筛选、基因治疗项目，以及自动化膜片钳和细胞器记录技术在药物发现中的应用。

多种离子通道与肾脏疾病相关，包括质膜ClC-K和细胞器ClC-5阴离子通道转运蛋白（分别与Bartter综合征和Dent病相关）、SLC转运蛋白、TRPC和TRPP离子型受体，以及ROMK和APOL1跨膜蛋白。人群和罕见病患者中发现了这些离子通道家族的遗传变异（如GWAS、SNPs）和通道病突变，小鼠遗传模型重现了慢性肾病的许多特征，验证了这些离子通道作为肾病药物发现靶点的价值。

人类肾脏疾病主要类型包括：

1. 类固醇抵抗性肾病综合征（SRNS）

2. 局灶节段性肾小球硬化（FSGS）

3. 膜性肾小球肾炎
   

4. IgA肾病（IgAN）
   

5. Bartter综合征（多种通道病）
   

6. Dent病（ClC-5通道病）等

   
   

Bartter综合征（Barttin病）

Bartter综合征有五种类型，影响盐重吸收和电解质平衡（K?、Cl?、Mg2?），从而影响多个人体器官系统的液体容量和血压调节，大多数与肾脏中的离子通道和转运蛋白缺陷有关。

Ⅰ型由Na-K氯协同转运蛋白基因NKCC2突变引起；

Ⅱ型由编码肾小管ROMK离子通道的KCNJ1基因突变导致；

Ⅲ型由编码基底外侧ClC-Kb氯通道的CLCNKB基因突变造成；

Ⅳ型由ClC-K通道辅助蛋白barttin的基因突变引起；

Ⅴ型由细胞外Ca2?传感器受体突变引起，但也与ClC-Ka和ClC-Kb氯通道的改变有关。

SLC转运蛋白：人类遗传学显示SLC22A2（有机阳离子转运蛋白）、SLC22A12（URAT1）和SLC6A13（GABA转运蛋白）的多态性与CKD易感性和药物疗效降低相关，SLCs是清除肾功能降低患者的尿毒症毒素和代谢物的关键。

TRPC通道：基于TRPC受体的位置和作为Ca2?渗透性通道的功能，特别关注足细胞，足细胞形成足突，排列在肾小球的裂孔隔膜上，是调节肾脏过滤和尿液生成的关键。

TRPP1/2（PKD，PC）通道在多囊肾病中的作用：TRPP1是一种大型跨膜糖蛋白，具有广泛的细胞外结构域，被认为是细胞粘附、细胞传感和器官发育的基础，以及用于蛋白质-蛋白质相互作用和G蛋白信号传导的各种细胞质结构域。TRPP2通道是Ca2?渗透性的，但电压依赖性较弱，并且还表现出突出的机械感觉门控，对肾脏功能很重要。

APOL1肾脏离子通道：肾脏通道病药物发现的典范是APOL1；APOL1是一种鲜为人知的阳离子离子通道，主要在灵长类细胞的内质网中表达，被认为是一种细胞免疫反应蛋白，但也存在于肾脏足细胞表面。

ROMK K?通道、TRPP离子型受体、APOL1通道、ClC-K和ClC-5阴离子通道及转运蛋白的人类疾病突变或Barttin ClC-K通道辅助亚基的缺陷，验证了对其他肾脏通道的药物发现兴趣。并非所有肾脏疾病都涉及离子通道，但肾脏功能（离子稳态、激素调节、药物清除）的恶化可通过调节关键肾脏离子通道的活性来改善。