连续制造莫达非尼：堵塞和纯化难题的攻克

新的突破：在莫达非尼的多步连续合成过程中，研究团队面临了多重技术挑战。反应器堵塞、产品纯化是能否实现连续合成的关键，我们来看看作者是如何成功克服了这些困难，实现了工艺的优化与提升。

• 在多步串联合成的第一步中，底物反应的浓度对最终产品浓度至关重要。若底物浓度不足，后续的连续结晶(CC)过程将变得异常复杂。

• 最初实验中，研究团队尝试使用加热注射泵输送2-氯乙酰胺的过饱和溶液，但意外发现管道温度下降会导致2-氯乙酰胺结晶堵塞。

• 同时，由于底物浓度波动，硫代硫钠未能完全反应，部分未反应的底物甚至进入了下一步反应(R2)，最终形成了固态硫堵塞反应器，严重影响了实验进程。

尽管底物浓度问题得到了有效解决，但在第三步反应(R3)前的混合器仍然存在问题。具体而言，甲基乙基酮(MEK)输送泵的脉冲会导致沉淀的产生，严重阻碍了反应流程。为了规避这一问题，研究团队灵活改用注射泵（不易产生脉冲），成功解决了混合器堵塞问题。

在莫达非尼的连续合成过程中，为了确保连续结晶(CC)所需的均匀溶液质量，研究团队对淬灭步骤进行了全方位优化。最初他们尝使用固体亚硫酸钠进行淬灭，但最终改为使用2M的亚硫酸钠水溶液。通过精准调节淬灭液的流速，研究团队确保了每摩尔过量的过氧化氢(H2O2)与3当量的亚硫酸钠充分反应。

合成后的反应液在搅拌下收集至缓冲罐中，以确保快速混合避免过度氧化杂质的形成。为了防止淬灭反应放热导致的温度升高，研究团队将缓冲储罐置于冰浴中。这种设计不仅提升了反应的稳定性，还确保了最终产品的高纯度。

• 经过一系列优化，研究团队在第二步反应(R2)中显著提高了转化率和第三步反应(R3)后的流出液稳定性。

• 最终，莫达非尼1的粗溶液纯度从HPLC分析的80.7%提升至86.3%，再现性标准偏差从2.1%降至0.9%，且未检测到新的杂质。

• 优化后的溶液在≥30天的储存期间保持相对稳定，随后可用于开发连续反溶剂结晶的过程。