GSK 研发团队在Pharmaceutics上发表了一篇名为Formulation Considerations for Autologous T Cell Drug Products的综述，该研究聚焦自体 T 细胞药物的制剂、冷冻保存与灌装等关键环节，其中针对 DMSO 的应用研究给出了明确方向：通过工艺优化将DMSO与T细胞的接触时间控制在30分钟内，可显著降低其对细胞的损伤，且该损伤程度通常处于可控范围，能够兼顾冷冻保护效果与细胞生物学活性，为工业化生产提供了科学依据与实践指导。
免疫细胞与DMSO短接触时间的低损伤特征
该研究的实验数据与模拟分析为DMSO短接触工艺的安全性提供了直接佐证：
细胞活性：当T细胞与5-10%浓度的DMSO接触时间≤30分钟时，细胞存活率可达95%以上，CD3+细胞比例维持在98%以上，转导效率未出现统计学意义上的显著下降，与未接触DMSO的对照组差异较小
损伤可逆性：短接触引发的细胞“起泡”现象，本质是渗透压应激导致的临时反应，进入冷冻流程后多可快速恢复，未发现对细胞增殖能力与肿瘤杀伤功能产生持续性负面影响
浓度稳定性风险低：蒙特卡洛模拟结果显示（Fig 1），在自动化工艺的控制下，当DMSO添加误差≤10%时，其远低于长时间接触场景下的风险阈值
Fig 1. Histograms illustrating the effect of ±10% dispensing inaccuracy from either a normal distribution or uniform distribution for HSA (A) and DMSO (B). Scatter plots representing the Monte Carlo simulations for normal centred (C) and uniform (D) distributions. Statistical simulations were performed using the SAS System for Windows, release 9.4.
损伤可控的机制解析
DMSO对T细胞的潜在损伤主要源于高渗透压与蛋白结构的轻微影响，而短接触时间通过“及时止损”规避了损伤累积，具体机制如下：
渗透压冲击的缓冲效应：5% DMSO的渗透压约为704 mOsmol/kg，虽显著高于血液（285-310 mOsmol/kg），但T细胞具备短期渗透压的调节能力，短时间接触下不会引发不可逆的膜破裂或细胞骨架重构
冷冻流程的协同保护作用：短接触后立即启动程序化冷冻（Fig 2.），通过-1℃/min 的降温速率与“退火步骤”（-50℃至 - 20℃保温后复冷）减少冰晶形成，可进一步抵消DMSO的轻微影响，提升细胞复苏存活率
蛋白结构影响未达功能阈值：短接触条件下，DMSO对蛋白二级结构的轻微改变未累积至影响T细胞抗原识别、细胞因子分泌等核心功能的程度
Fig 2. Example freezing rate profiles used to cryopreserve T cell. Dotted black line = passive freezing; solid black line = CRF with 5-min hold time at -20℃ (dissipate heat of crystallisation); solid gray line = CRF with annealing step from -50 to -20℃ followed by a 10-min hold.
短接触时间的自动化制剂工艺
闭环自动化工艺衔接：采用模块化封闭系统，实现 “细胞浓缩 → DMSO添加 → 灌装 → 冷冻” 全流程无缝衔接，有效压缩无效接触时间。
已获批上市的CAR-T疗法多采用短接触DMSO工艺，例如Kymriah?、Yescarta?，临床数据显示其细胞毒性相关不良反应发生率低于 3%，验证了该工艺在临床场景的安全性（Table 1）。
Table 1. Excipients used in marketed T cell formulations
DMSO 短接触工艺（≤30 分钟）是细胞治疗工业化生产中，兼顾安全性、有效性与成本控制的重要优化路径。其科学机制明确、工业实现路径成熟，且经临床获批疗法与规模化生产验证，为细胞治疗产品的冻存工艺标准化提供了可行方案。随着低浓度配方与混合保护体系的发展，DMSO 的应用将更趋安全可控，进一步适配工业界对高效、合规的核心需求。
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